151748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-tartalmú új gyógyszer előállítására
151748 3 4 esetén legfeljebb 80 C° lehet. A reakcióelegyből esetleg az acilezett termék és savhalogenid alkalmazása esetén az amidoxim sója is kiválhat. Együttes kiválás esetén az O-acilamidoximot vizes mosással tisztítjuk meg az amjdoxim sójától, mely vízben általában jól oldódik. Más esetekben az O-acilamidoxim vegyületet az. oldószer bepárlásával nyerhetjük. Eljárásunk a) változatának második lépése szerint az amidoximok észtereit az észter olvadáspontja fölötti hőmérsékleten ömledékben vethetjük alá pirolízisnek. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióhoz vízmegkötésre ecetsavanhidridet vagy a keletkező víz kidesztillálására megfelelő oldószert, pl. toluolt alkalmazunk. A III. képletű amidoxim acilezett származékaiban kívánt esetben az R2 csoportot a végtermékben megkívánt R1 csoporttá alakíthatjuk át, azokkal a módszerekkel, amelyeket az alábbiakban a V képletű vegyület átalakításánál részletezünk. Az R2 csoportnak R 1 csoporttá való átalakítása az acilezett termék gyűrűzárásáyal egyidejűleg is megvalósítható. Találmányunk b) változata szerint III. képletű amidoximokat IV. képletű savakkal, vagy azok aciiezésre alkalmas származékaival 100 C° feletti hőmérsékleten oldószerben, vagy anélkül reagáltatunk. Oldószerként alkalmazhatunk toluolt, xilolt, vagy előnyösen az acilezőszer feleslegét. A termék kipreparálása az oldat lehűtése, vagy az oldószer elpárologtatása útján történhet. Találmányunk b) változatának igen előnyös foganatosítás! módja a VI. képletű savészterek reagáltatása a III. képletű amidoximokkal (mely képletekben R3 jelentése alkilgyök), alkáli- vagy földalkálialkoholátok jelenlétében. Ehhez a reakcióhoz oldószerként alkoholokat alkalmazunk és általában a 151260 lajstromszámú szabadalomban ismertetett eljárást alkalmazzuk. A végtermékben megkívánt Rx -gyÖköt közvetlenül tartalmazhatják a kiindulási anyagok, vagy azokat az amidoxim vegyületek acilszármazékában vagy pedig az V. képletű vegyületekben további kémiai reakcióval alakíthatjuk ki. Az alkalmazott kémiai eljárás függ a végtermékben megkívánt szubsztituenstől, ill. a közbenső termékbe szubsztituensként bevitt — átalakításra alkalmas — R2-csoport jellegétől.' Az aminocsoport kialakításának előnyös módszere a megfelelő halogén- vagy szulfonsavészter csoport aminocsoporttal való szubsztitúciója. Az aminocsoportot nitrocsoport redukciójával is kialakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy olyan vegyületekből indulunk ki, melyekben R2 -karbonilcsoportot tartalmaz és a végtermékben megkívánt csoportot aminokkal elvégzett reduktív kondenzációval valósítjuk meg. Alkilezett aminocsoportokat tartalmazó végtermék előállításánál eljárhatunk oly módon, hogy a közvetlenül bevitt, vagy utólag kialakított primer aminocsoportot alkiihalogenidekkel, alkilszulf átokkal stb. N-alkilezzük. Az I. képletű vegyületeket a reakcióelegyből általában desztillációs tisztítással, kristályosítással, vagy ásványi, ill. szerves savakkal képezett sóik előállításán keresztül nyerhetjük tiszta állapotban. Sóképzésre előnyösen alkalmazhatunk halogénhidrogénsavakat, kénsavat, foszforsavat, ill. maleinsavat, borostyánkősavat, citromsavat. Kívánt esetben az egyik só a másikba átalakítható. A találmányunk tárgyát képező vegyületek közül a humán gyógyászatban 30 mg tablettánkénti dózisokban igen előnyösen alkalmazható pl. köhögéscsillapítóként, ill. görcsoldóként a 3-(V-difenil-etil)-5-(/^)iperidino-etil)-l,2,4--oxadiazol, ill. annak hidrokloridja. Eljárásunk további részleteit a példák ismertetik. Példák: 7 1. 24,00 g /5,/ö-difenilpropionilamidoximot és 37,00 g /?,-piperidino-propionsavetilésztert 100 ml abszolút etilalkoholban oldunk és az oldatot melegen hozzáadjuk 2,30 g fém nátrium 75 ml abszolút etilalkohollal készített oldatához. Az amidoxim és észter oldatát 25 ml abszolút etilalkohollal készített oldatához. Az amidoxim és észter oldatát 25 ml abszolút etilalkohollal bemossuk. Vízfürdőn 8 órán át forraljuk. Az alkoholt ledesztilláljuk, a bepárlási maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd 4,0 g nátriumhidroxidot. Rázogatás közben a maradék elolajosodik. Az elolajosodott anyagot benzollal kirázzuk. A benzolos bepárálás maradéka 35,63 g.,' 100 ml sósavas abszolút etilalkohollal leválasztjuk a 3-(£/-difenil-etil)-5-(^,-piperidmoetil)-l,2,4-oxadiazolhidrokloridot (29,22 g), mely 192—193 C°-on olvad. Abszolút etilalkoholból minimális veszteséggel kristályosítható. Analízis: C % = 69,58; H % = 7,25; N % = = 10,46; (számított C % = 69,42; H % = 7,09; N o/o = 10,56). Toxicitás: DL50 = 37 mg/kg egéren intravénásán adagolva, 1025 mg/kg egéren per os adagolva. Tengerimalacon 0,5 n H2 S0 4 spray belélegeztetésével kiváltott köhögést csillapítja ED50 = — 20 mg/kg subcutan adagolva, 40 mg/kg per os adagolva, a hatás több mint 3 órát tart. Domen joz módszerével vizsgálva: 60 mg/kg Intranarkonnal altatott macskán a nervus laryngeus superior elektromos ingerlésével kiváltott köhögést gátolja, 2—5 mg/kg hatásos intravénásán adagolva a hatás tartama 5—6 perc. Nyúlon mérve a légzésszámot és térfogatot 100 mg/kg adagban sem befolyásolja. Chloralose-Urethannal vagy Intranarkonnal altatott macskán 2—3 mg/kg ív adagolva kb. 1 percig tartó vérnyomássüllyedést okoz, melyet atropinnal vagy antihisztaminnal nem lehet kivédeni. Izolált tengerimalacbélen Magnus módszerével vizsgálva 7,6 • 10^8 koncentrációban gátolja a Carbamincholin, BaCl2 , hisztamin és nikotin kiváltotta görcsöt. Chloralose-Urethannal altatott macskán 1 mg/kg intravénásán adagolva leállítja bélperisztaltikát, mely 2—3 percig tart, 10 15 20 25 30 35 40 43 50 55 60 2
