151690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-dehidrokoleszterin-észtereknek és kívánt esetben ezekből 7-dehidrokoleszterinnek, ill. D3-vitaminnak az előállítására
151690 4 oldat szárazra párlása után nyert gyantás terméket apoláros oldószeres oldatban i(pl. benzol, benzin elegyben) az utolsó 7-dehidrokoleszterinnyomok eltávolítására alumínium-oxid-kromatografáló oszlopon engedjük át. A továbbiakban a 147.318 sz. magyar szabadalom módszerével járhatunk el a D3 vitamin dinitrobenzoátjának, ill. a 145.318 sz. magyar szabadalom szerint a kristályos Da vitamin előállításának céljából. Ily módon a dinitrobenzoát alkalikus alumíniumoxiddal elszappanosítva, majd az oldatot bepárolva acetonos oldatból kristályosan nyerjük a tiszta kristályos D3 -vitamint, amely gyógyászatilag megfelelő tisztaságú. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük: Példák: 1. 6,8 g trietilfoszfit 0,3 ml piridin és 40 ml xilol 130 C°-os elegy éhez 16 g koleszterilbenzoátból előállított nyers 7-bróm-koleszteril-benzoát 35 ml xilolos oldatát csepegtetjük 10—15 perc alatt. Az elegyet ezután 1 órát forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtővel, majd vákuumban ledesztilláljuk a xilolt és a maradékot acetonból kristályosítjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük, hűtött acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 10,8 g 7--dehidro-koleszteril-benzoátot kapunk, mely az UV spektroszkópos vizsgálat alapján 81% 7--dehidro-koleszteril benzoátot tartalmaz. Kitermelés 55%. 2. 5,33 g trietilfoszfit és 0,1 ml piridin 38 ml xilolos oldatához 130 C°-on 13,7 g koleszteril-acetátból készült 7-bróm-koleszteril-acetát 32 ml xilolban készített oldatát csepegtetjük keverés közben 10—15 perc alatt, majd az elegyet visszacsepegő hűtővel forraljuk 2 órát. Ezután a xilolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 17 ml acetonban melegen oldjuk. Az oldatot 0 C°-on hagyjuk állni, 15—-20 órát, mikor is kristályok válnak ki. A kristályokat szűrjük, hideg acetonnal fedjük és vákuumban megszárítjuk. Op.: 129—130 C°. A termék 1^1 g (UV spektrum alapján 100%-os) 7-déhidrokoleszteril acetát. Kitermelés 52,5%. 3. Keverővel, hőmérővel, gázbevezetővel és Visszacsepegő hűtővel ellátott lombikba bemérünk 11,2 g kálilúgot és 400 ml etanolt, Az elegyet felmelegítjük miközben a lúg feloldódik. A forró oldatba nitrogéngázbevezetés közben 42,7 g a 2. példa szerint készített 7-dehídrokoleszteril-acetátot adagolunk és az elegyet felforraljuk, majd keverés közben nitrogénáramban forraljuk 30 percig. Ezután az éles oldathoz 160 ml forró vizet öntünk, mire megindul a kristályos 7-dehidrokoleszterin kiválása, mely hűtéssel teljessé válik. A hűtést fokozatosan végezzük. Először szobahőfokra, majd jeges vízzel 0 C°-ra hűtjük, végül sójégelegyben —-10 C°-on hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat szűrjük, a szűrőn —10 C°-os etanollal fedjük, majd vízzel neutrálisra mossuk. A leszűrt és kimosott kristályokat vákuumban 5 szobahőfokon szárítjuk. 34,1 g terméket kapunk, mely 98%, 7-dehidrokoleszterint tartalmaz. 50 g 98%-os tisztaságú 7-dehidrokoleszterint (49 g 100%-os 7-dehidrokoleszterin) CO2 áram-10 ban 50 C°-ig melegítve feloldunk 17,5 1 etanolban. Az oldatot lehűtjük 25—30 C°-ra és 3 db higanygőzlámpával megvilágított kvarccelán csurgatjuk át 13 l/ó átfolyási sebességgel. Az ily módon besugárzott alkoholos oldatot vá-15 kuumban CO2 áramban 50 C° alatti hőfokon kb. 500 ml-re pároljuk be. 10 órát —10 C°-on kristályosítjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük, 2X20 ml —10 C°-os etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 26,5 g 7-dehidro-20 koleszterint nyerünk vissza, mely az ultraibolya spektrum alapján 90% tiszta 7-dehidrokoleszterint tartalmaz. Az anyalúgot vákuumban teljesen bepároljuk és az alkohol nyomok eltávolítására a maradék gyantát benzolban oldjuk és 25 a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott sárga gyantás maradékot i(2,3 g), mely a digitonin-reakció alapján még tartalmaz 7--déhidrokoleszterint 69 ml 1 :1 arányú benzol-benzin elegyben oldjuk és 230 g 3-as aktivi-30 tású Brockmann-féle alumíniumoxid oszlopon csurgatjuk keresztül. 380 ml eluátumot fogunk fel és azt vákuumban bepároljuk. 13,5 g sárga gyantás terméket kapunk, mely alkoholos oldatban digitonin alkoholos oldatával már nem ad 35 csapadékot, tehát nem tartalmaz 7-dehidrokoleszterint. Az összes műveleteket széndioxid alatt végezzük. Az így nyert gyantából a 147.770 sz. magyar szabadalomban leírt eljárás szerint 8,5 g D3 vitamin -3,5-dinitrobenzoátot nyerünk 40 melyet a 145.318 sz. magyar szabadalom szerint elszappanosítva gyógyászatilag megfelelő minőségű kristályos D3 vitamint állíthatunk elő. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 7-dehidr©koleszterinnek és, ill. 7j 50 -dehidrokoleszterin-észtereknek és ezekből is-< mert módon D3 vitaminnak előállítására 7-haÍO" génkoleszterilészter és trialkilfoszfitok reagálta-' tásával, amelyre jellemző, hogy 7-halogénkoleSz-. terilésztert 2—5 szénatomszámú alkilláncot tar-55 talmazó trialkilfoszfittal reagáltatunk katalitikus mennyiségű piridin-, vagy piridinszármazék jelenlétében, majd kívánt esetben az acilcsoportot eltávolítjuk és a 7-dehidrokoleszterint tartalmazó gyantát több részletben TXV-besugárzás-60 riak vetjük alá. 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatom sítási módja, amelyre jellemző, hogy a reakciót 80—150 C° hőmérsékleten, előnyösen szerveá 65 oldószer jelenlétében végezzük el. 2
