151677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolszármazékok előállítására
151677 3 sékleten történő teljes feloldására; ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a savat a kiindulóanyaghoz viszonyítva több mólos feleslegben alkalmazzuk. Az eljárás a legjobb eredményeket abban az esetben adja, ha az etilénoxidot a 4- (vagy 5)-nitro-imidazolhoz viszonyítva 1 mólnál nagyo'bb, előnyösen 3—5 mól mennyiségben alkalmazzuk, dolgozhatunk azonban 1 mól, vagy akár 5-nél több mól etilénoxiddal is. A kondenzáció lefolytatása előnyösen oly módon történhet, hogy az etilénoxidot gáz, folyadék vagy oldat alakjában vezetjük be a 4-i(vagy 5)-nitro-imidazol szerves savas oldatába és a reakciót külső hő alkalmazása nélkül hagyjuk végbemenni. A reakciótermék elkülönítése bármely ismert módszerrel, pl. az oldószer desztilláció útján történő eltávolításával és a termék átkristályosítás útján lefolytatott tisztításával történhet. A találmány szerinti eljárásnak a már ismert eljárásokkal szembeni előnyösebb voltát mutatja az a tény is, hogy a kiindulóanyag reagálatlan részét könnyen visszanyerhetjük tiszta állapotban és további tisztítás nélkül kondenzációs reakcióhoz használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárással előállítható imidazolszármazékok gyógyászati felhasználása szabad állapotban vagy oly savakkal képezett addíciós sók alakjában történhet, amelyek az alkalmazott gyógyászati adagokban az állati szervezetre viszonylag ártalmatlanok. Ilyen sók példáiként a hidrokloridok, szulfátok, acetátok stb. említhetők; mindenesetre olyan savakat alkalmazunk erre a célra, amelyek esetében a bázis előnyös gyógyászati tulajdonságait az anion által kiváltott esetleges mellékhatás nem zavarja. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik : 1. példa: 1,27 g 2-metil-4-nitro-imidazol 10 ml 98%-os hangyasavval készített oldatába lassan beviszünk 2,3 g etilénoxidot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 35 C° alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban való desztilláció útján eltávolítjuk és a maradékot 2—3 ml vízzel felvesszük. A reagálatlan kiindulóanyagot, amely nem oldódik, szűréssel elkülönítjük; ily módon 0,33 g gyakorlatilag tiszta kiindulóanyagot nyerünk vissza. A szüredéket nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kristályos 2-metü-3-(2'-hidroxi-etil)-4-nitro-imidazolt szűréssel kinyerjük. Ily módon 0,83 g terméket kapunk, amely 148 C°-on olvad. A szüredéket kloroformmal extrahálva és az oldószert vákuumban elpárologtatva további 0,20 g termékhez jutunk. Ha a terméket etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, az olvadáspont 160 C°-ra emelkedik. így a terméknek a vissza nem nyert kiindulóanyagra számított hozama 82%. 2. példa: 6,35 g 2-metil-4-nitro-imidazol 50 ml 85%-os hangyasavval készített oldatába lassan bevezetünk 11,0 g etilénoxidot, miközben az elegy hőmérsékletét 25—30 C°-on tartjuk. A hozzá-10 adás befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 75 percig állni hagyjuk. A továbbiakban az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet és így 2,6 g gyakorlatilag tiszta kiindulóanyaghoz és 5,06 g 13 nyers 2-metil-3-i(2'-hid:roxi-etil)-4-nitro-imidazolhoz jutunk, mely utóbbi 152 C°-on olvad. Etilacetát és metanol elegyéből történő egyszeri átkristályosítás után 160 C°-on olvadó terméket kapunk. A vissza ne mnyert kiindu-20 lóanyagra számított termelési hányad 100%. 3. példa: 6,35 g 2-metil-4-nitro-imidazol 60 ml 65%-os "5 hangyasavval készített oldatába lassan bevezetünk 11 g etilénoxidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. 3,1 g gyakorlatilag tiszta kiindulóanyagot nyerünk vissza és S 4,35 g 2-metil-3-l :(2'-hidroxi-etil)-4-nitro-imidazolt kapunk, amely 150—152 C°-on olvad. Etilacetát és metanol elegyéből történő egyszeri átkristályosítás után az olvadáspont 161 C°. A vissza nem nyert kiindulóanyagra számított 33 termelési hányad 99%. 4. példa: 6.35 g 2-metil-4-nitro-imidazol 50 ml 1 :1 40 arányú hangyasav-ecetsav eleggyel készített oldatába lassan bevezetünk 11 g etilénoxidot. A reakcióelegyet 2 V2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd a szokásos módon dolgozzuk fel az elegyet. 0,52 g gyakorlatilag 45 tiszta kiindulóanyagot nyerünk vissza és 6,29 g 2-metil-3J(2'-hidroxi-etil)-4-nitro-imidazolt kapunk, amely 153—155 C°-on olvad. Etilacetát és metanol elegyéből történő egyszeri átkristályosítás után az olvadáspont 161 C°. A visz-50 sza nem nyert kiindulóanyagra számított termelési hányad 80,1%. 5. példa: 55 6,35 g 2-metil-4-nitro-imidazol 35 ml 98%-os hangyasavval készített oldatába bevisszük 10,5 g etilén oxid 15 ml metanollal készített oldatát, kis adagokban. A reakcióelegyet 90 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd a szo-60 kásos módon dolgozzuk fel. Ily módon 2,13 g gyakorlatilag tiszta kiindulóanyagot nyerünk vissza és 3,79 g 2-metil-3-i(2'-hidroxi-etil)-4--nitro-imidazolt kapunk, amely 152—153 C°-on olvad. Etilacetát és metanol elegyéből történő 65 átkristályosítás után az olvadáspont 161 C°. A
