151640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
9 151640 10 főként metánszulfokloriddal, vagy valamely szervetlen savkloriddal, mint tionilkloriddal, vagy pedig foszgénnal vagy oxalilkloriddal, erre alkalmas közömbös szerves oldószerben, pl. benzolban kezelve oly (I) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely a megfelelő helyen klóratommal van az X csoportban helyettesítve. A fentebbiek szerint kapott, az X csoportban klóratommal helyettesített (I) általános képletű vegyületet viszont valamely szervetlen vagy szerves, bázissal, pl. nátriumalkanoláttal a megfelelő alkanolban, vagy kollidinnel melegítés közben kezelve oly i(I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amely az X csoport megfelelő helyén kettőskötést tartalmaz.; ugyanerre az eredményre jutunk, ha valamely oly <(I) általános képletű vegyületet, amely az X csoportban hidroxil-csoportot tartalmaz, vízlehasítási reakciónak vetünk alá. A vízlehasítást pl. valamely erre alkalmas vízlehasítószerrel, mint foszforpentoxiddal vagy 'káliumhidrogénszulfáttal, melegítés közben végezhetjük, vagy pedig — különösen ha a hidroxil-csoport egy tercier szénatomhoz van kötve —• pusztán hőhatással, pl. csökkentett nyomás alatt történő desztillációval is elérhet jü'k ezt az eredményt. A fentebb említett módon, vagy pedig adott esetben közvetlen reakciótermékként is nyerhető oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek X csoportjában kettőskötés van, kívánt esetben az X csoportban kettőskötést nem tartalmazó vegyületekké hidrogénezhetjük, pl. Raney-nikkel vagy valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, mint dioxánban vagy etanolban. Olyan esetekben, amikor az X csoportban hidroxil-csoportot vagy oxo-csoportot tartalmazó közvetlen reakciótermékből indulunk ki, a fentebb leírt reakciósorozat lehetőséget nyújt arra, hogy ezt a hidroxil-, ill. oxo-csoportot kiküszöböljük a vegyületből és így a második helyen említett általános előállítási eljárásmód segítségével is eljuthatunk az: X csoportban helyettesítetlen végtermékekhez. Végül eljárhatunk az R3 'helyén szabad amino-csoportot tartalmazó i(I) általános képletű vegyületek előállítása céljából oly módon, hogy közvetlen reakciótermékként egy az R3 helyén rövidszénláncú alkanoilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, majd ezt pl. mérsékelt töménységű sósav vagy alkanolos, ill. vizes-aikanolos alkálilúg segítségével hidrolizáljuk. A reakciókörülmények megfelelő megválasztása esetén elérhetjük azt is, hogy az 1R3 helyén levő rövidszénláncú alkanoilamino-csoport már a primer reakció során hasadást szenved. iLehetséges a fordított eset is, amikor is az R3 helyén amino-csoportot tartalmazó közvetlen reakcióterméket oly i(i) általános képletű vegyületté acilezzük, amely az R3 helyén röviciszénláncú alkanoilamino-csoportot tartalmaz; ez az acilezési reakció valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav halogenidjével vagy anhidridjével, szükség esetén valamely savlekötőszer, pl. piridin vagy alkálikarbonát jelenlétében szerves oldószerben, vagy nátronlúg jelenlétében kétfázisú szerves-vizes rendszerben folytatható le. Az acetil-csoport bevitele esetén a legegyszerűbb módon pl. úgy járhatunk el, hogy a szabad amino-csoportot tartalmazó közvetlen reakcióterméket ecetsavanhidrid feleslegében forraljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható !(I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakíthatjuk át. A sóképzésre alkalmas savak példáiként a következőket említhetjük: sósav, brőnihidrogénsav, kénsav, foszforsav, nietánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav és mandulasav. Az orális vagy parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat, vagyis az alkalmazásra kerülő adagokban farmakológiai szempontból ártalmatlan savakkal képezett sókat használhatunk fel. Egyéb savakkal képezett sók viszont pl. az új vegyületek elkülönítésiére vagy tisztítására szolgáló átkristályosítás céljaira lehetnek felhasználhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: a) 14,5 g 4-fenil-4-karbetoxi-piperidin-karbonátot (4-fenil-izonipekotinsav-etilészter-karbonát, előállítva Tho<rp és Walton szerint, J. Chem. Soc. 1948., 559) 25 ml vízmentes, butanolban egy óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 11,4 g 1-hidroxi-2-|b i róm-tetralin (előállítva Straus és Rohrbacher szerint, Ber. 54, 40, 1921) 50 ml vízmentes butanollal készített oldatát, majd az elegyet további 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A butanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajszerű maradékot éterben és n-sósavoldatban oldjuk, majd 100 ml n-sós.avoldattal többször extraháljuk. Az egyesített savas oldatot n-nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A reagáíatlan 4-fenil-4-karbetoxi-piperidin leválasztása céljából az éter es kivonathoz szilárd széndioxidot adunk, amikor is az említett kiindulóanyag karbonát alakjában leválik és kiszűrhető. Az átrendeződés útján keletkezett és az éteres szüredékből az oldószer ledesztillálása útján elkülönített l-[:2'-hidroxi-l'!2',3',4'-tetrahidrű-naftil-! (il'))]-4-fenil-4-karbetoxi-piperidin nem kristályos és ezért tisztítás céljából pl. hidrokloriddá alakíthatjuk át. Ebből a célból 10 g nyers bázist 50 ml absz. éterben oldunk és jéghűtés közben a számított mennyiségű hidegen telített éteres sósavat adjuk hozzá. Az így kapott hidroklorid metanol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 5
