151632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-cikloszerin rezolválására
3 151632 4 azonban más optikailag aktív szerves savakkal, így dibenzoilborkősavval, dibenzoilborkősav-fáldimetilamiddal stb. is. D )('+)-borkősawal való sóképzés esetén úgy járunk el, hogy a D ( + ) borkősavat legalább 10% L-cikloszerin-D-tartarátot tartalmazó .és D-cikloszerin-D-tartarátra nézve telített vizes oldatban reagáltatjuk DL-cikloszerinnél. Eljárásunk üzemi szempontból különösen előnyös foganatosítási módja szerint a soron következő gyártási tételhez • szükséges rezolváló ágenst az előző gyártási tételből a kevésbé oldékony diasztereomér eltávolítása után visszamaradt oldatban reagáltatjuk a következő gyártási tétel racemát jávai. Ennél az eljárásnál tehát önmagában ismert módon elvégezzük az első rezol válást, amelynek eredményeképpen mintegy 70%-os üzemi átlaggal nyerjük az első generációt, míg a kevésbé oldékony diasztereomér 30%Ha a telített vizes oldatban marad az oldhatóbb diasztereomér mellett. Ez a telített vizes oldat a találmányunk tárgyát képező eljárás egyik alapanyaga, A telített vizes oldatban oldjuk a következő gyártási tételhez szükséges D [C+J-borkősavat és hozzáadjuk az annak megfelelő mennyiségű racemátot. A kivált D-cikloszerin-D-tartaráto.t szűrjük. Mennyisége üzemi átlagban 88%-os kitermelésnek felel meg. A visszamaradt i(14%-D-cikloszerin-D-tartarátot tartalmazó) telített vizes oldatban az ezután következő tételhez; szükséges D( + )-borkősavat oldva az eljárást megismételjük és most már 95,6%-os kitermeléssel nyerjük a D-cikloszerin-D-tartarátot. A visszamaradt telített vizes oldatból azonos eljárással már gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel nyerjük a D-cikloszerin-D-tartarátot. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével tehát kvantitatíve kinyerhető az a D-cikloszerint-D-tartarát, amely a korábbi laboratóriumi (22—'16%) és üzemi (30%) eljárásoknál az oldatban maradt, és 'ezáltal a laboratóriumi méretben is legfeljebb 84%-os kitermeléssel leírt eljárást üzemi szinten 100%-ossá tettük. Eljárásunk előnye, hogy a D-cikloszerin-D-tartarát teljes eltávolítása következtében lehetővé válik az oldatban visszaniaradt L-cikloszerin-D-tartarátnak nagy tisztaságban való előállítása is. Ez az oldhatóbb diasztereomér is iparilag értékesíthető anyag, melynek felhasználását megnehezítette eddig az; a körülmény, hogy a D-vegyület jelenléte miatt körülményessé vált tiszta formában való elkülönítése. A kiindulási anyagként alkalmazott telített oldatot pl. a következő módszerrel állíthatjuk elő, átlagos üzemi eljárással, amely az irodalmi módszer ;(J. Am. Ohem. 'SOG. 79, 3236, 1957) megvalósítása: 4,2 kg D(+)~borkősavat 14 1 kétszer desztillált vízben oldunk, az oldatot szűrjük, majd 2 C-ra hűtjük. Az oldatot 2,8 kg DL-cikloszerinre öntjük és a reakcióelegyet 8 percen át kevertetjük. Tiszta oldatot nyerünk, melyből fokozatosan kristálykiválás indul meg. A kivált D-cikloszerin-D-tartarátot szűrjük, 28 1 deszt. vízzel és 20 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. A termék 2,40 kg D-cikloszerin-D-tartarát (68%). 5 Az alábbi példában egy üzemi méretű, átlagos kitermelésű sóképzéses diasztereomér előállításon mutatjuk be eljárásunkat, 'melynél az üzemi kitermelés 68-ról 100%-ra emelkedik: 10 Példák: a) A leíró részben megadott ismert módon elvégzett rezolválásisal nyert termék kiszűrése után visszamaradó telített oldat 1,06 kg D-15 -cikloszerin-D-tartarátot és 3,46 kg L-cikloszerin-D-tartarátot tartalmaz. A vizes mosófolyadékkal való egyesítés után az oldatban 4,2 kg D( + )"-borkősavat oldunk, szűrjük és 2 C°-ra hűtjük. Ezután az oldatot 2,8 kg DL-20 -cikloszerinre öntjük, 8 percen át keverjük, majd a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. A termék 39 kg D-eikloszerin-D-tar- tarát 1(186,2%). Op.: 160 C°; aD =+38°. b) Az a) alatt nyert termék kiszűrése után 25 visszamaradt oldat a mosóvízzel való egyesítés után 0,62 kg D-cikloszerin-D-tartarátot és 6,92 kg L-cikloszerin-D-tartarétot tartalmaz. Az oldathoz 4,2 kg D-borkősavat adunk, majd szűrés és 2 C°-ra való hűtés után az elegyet 2,8 kg 30 DL-cikloszerinre öntjük, 8 percen át keverjük, majd a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. A termék 39 kg D-cikloszerin-D-tartarát (95,6%). Op.: 160 C°; aD = +36°. c) A b) alatt nyert termék kiszűrése után 35 visszamaradt oldat a mosóvízzel való elegyítés után 0,18 kg D-cikloszerinrD-tartarátot és 10,38 kg L-cikloszerin-D-tartarátot tartalmaz. Az oldathoz 4,2 kg D ( + )-borkősávat adunk, majd szűrés és 2 C°-ra való hűtés után az elegyet 40 2,8 kg DL-cikloszerinre öntjük, 8 percen át keverjük, majd szűrjük és szárítjuk. A termék 3,6 kg D-cikloszerin-D-tartarát i(98,8%). Op.: 160 C°. aD = +36°. Végeredményben tehát a bevitt 11,2 kg DL-45 cikloszerinből 13,fS kg D-cikloszerin-D-tartaráfbt nyertünk. Kitermelés: 99,7%, tehát gyakorlatilag 100%. Op.: '(keverék): 160 C°. aD = +36,5°. Szabadalmi igénypontok: 50 1. Eljárás DL-cikloszerin rezolválására diasztereomér vegyületpár kristályosításával, amelyre jellemző, hogy az optikailag aktív rezolváló ágenst legalább 5% oldékonyabb diasztereomér ^5 vegyületet tartalmazó és a kevésbé oldékony diasztereomér vegyületre nézve telített oldatban legalább kétszer reagáltatjuk újabb racemát mennyiséggel. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogan ato-60 sítási módja, amelyre jellemző, hogy a következő gyártási tételhez szükséges rezolváló ágenst az előző gyártási tételből a kevésbé oldékony diasztereomér eltávolítása után visszamaradt oldatban reagáltatjuk a következő gyártási az" tétel racemátjával, 2
