151624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati szempontból értékes pirimidonszármazékok előállítására
3 151624 4 mazékok, valamint az adott esetben közbenső termékként képződő vegyületek önmagában ismert módon, szerves vagy szervetlen savakkal való reagáltatás útján addiciós sókká alakíthatók át; erre a célra gyógyászati szempontból megfelelő sók képzésére alkalmas savakat, mint pl. sósavat, kénsavat vagy salétromsavat használhatunk. A diketénnel való reagáltatásra felhasználásra kerülő amidinek önmagukban ismert módszerekkel, mint nitrilek alumíniumklorid jelenlétében aminokkal (Soc. 1947, 1110) vagy Pinner módszere szerint imidoészterek primer aminokkal (Houben—Weyl: „Methoden der organischen Chemie", 4. kiad., 1958, XI/2. köt., 52. old.) való reagáltatása útján állíthatók elő. Mind a találmány szerinti eljárással előállítható pirimidon-származékok, mind pedig a bizonyos amidinek diketénnel történő reagáltatásával nyert N-acetacetilamidinek értékes gyógyszerek, amelyek különösen jó és tartós nyugtató, gyulladásgátló, lázcsökkentő, antikonvulzív és analgetikus (fájdalomcsillapító) hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2,6-dimetil-3-(p-metilfenü)-4(3H)-pirimidon előállítása 14,8 g N-p-tolil-acetamidin 150 ml benzollal készített oldatához jéghűtés közben cseppenként hozzáadunk 8,4 g diketént. Ennek során a reakcióelegyet állandóan keverjük és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék +10 C° fölé. A diketén utolsó részének hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük, majd a képződött csapadékot huzamosabb állás után leszívatjuk. A szüretiekből a benzol elparologtatasa után kapott olajszerű maradékot egyesítjük a csapadékkal, acetonnal felvesszük és az oldatból éteres sósavoldat hozzáadása útján kicsapjuk a 2,6-dimetil-3-(p-metilfenil)-4(3H)-pirimidon hidrokloridját. A hidroklorid vizes oldatából alkáliák hozzáadása útján nyerhetjük a szabad bázist. Ez utóbbi ciklohexánból történő átkristályosítás után 148 C°-on olvad. Ha az amidin diketénnel való reagáltatását benzol helyett vizes közegben végezzük, akkor a diketént 20—30 C° hőmérsékleten, keverés közben cseppenként adjuk az amidin vizes szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet még 2 óra hosszat tovább keverjük, majd huzamosabb állás után dolgozzuk fel a reakcióterméket. A képződött és elkülönített csapadékból kinyerjük a bázist, amely ciklohexánból történő átkristályosítás után 148 C°-on olvad. A szüredékből a víz elparologtatasa után a bázis további mennyiséget nyerhetjük ki. 2. példa: 2-etil-3-fenil-6-metil-4(3H)-pirimidon előállítása 14,8 g N-fenil-propionamidint elkeverünk 100 ml vízzel, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,4 g diketént. A diketén hozzácsepegtetése során a hőmérsékletet ne engedjük 30 C° fölé emelkedni. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 óra hosszat tovább keverjük, majd a vizes oldatot dekantáljuk a levált olajról és bepároljuk. Az olajszerű alakban kapott maradékot egyesítjük a vizes oldattól eredetileg elkülönített olajjal, majd acetonnal felvesszük és az oldatból éteres sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk a hidrokloridot. A hidroklorid olvadáspontja 239 C°. A hidrokloridot 2 n nátriumhidroxidoldattal szabad bázissá alakíthatjuk át, amely 80—110 C° forrpontú benzinből történő átkristályosítás után 107—108 C°-on olvad. Elemzési adatok: számított: C 72,87%, H 6,59%, N 7,47%, O 13,07% talált: C 72,55%, H 6,76%, N 7,49%, O 12,92%. 3. példa: Ni-acetacetil-Ni-p-tolil-valeriánamidin előállítása 2-butil-3-p-tolil-6-metil-4(3H)-pirimidon előállí-55 tása 3 g N1 -acetacetil-N 1 -p-tolil-valeriánamidin, 10 ml benzol és 10 ml foszfortriklorid elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az 60 oldószer és a kondenzálószer elparologtatasa után gyantaszerű maradékot kapunk; ehhez 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk, majd éterrel kirázzuk. Az éter elparologtatasa után maradékként a bázist kapjuk, amely 80—110 C° forr-65 pontú benzinből átkristályosítva 70 C°-on olvad. 10 15 20 12,7 g N-p-tolil-valeriánamidint 100 ml vízzel 35 elkeverünk és keverés közben cseppenként hozzáadunk 5,6 g diketént. Eközben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 30— "40 C° fölé. A diketén utolsó részeinek hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsék-40 léten még 3 óra hosszat tovább keverjük. A diketén hozzáadása után még finoman elosztott állapotú anyag fokozatosan összecsomósodik és így a vizes oldat könnyen dekantálható. Éterrel való eldörzsölés után az eredetileg amorf csa-45 padék kikristályosodik. A kapott vegyület ciklohexánból történő átkristályosítás után 103 C°-on olvad. Elemzési adatok: számított: C 70,04%, H 8,08%, N 10,21%, 50 O 11,60% talált: C 69,68%, H 7,89%, N 10,24%, O 11,91%. 60 65 2
