151606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaxantén-származékok előállítására
151606 történő mosás után az oldószert ismét elpárologtatjuk. A bázist közvetlenül kristályosíthatjuk és/vagy valamely szerves vagy szervetlen savval a megfelelő sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított >(T) 5 általános képletű új tiaxantén-származékok tfäzisos, szobahőmérsékleten kristályos vegyületek, amelyek szerves és szervetlen savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat képeznek. Az ilyen sók példáiként a hidrokloridok, hidro- 10 bromidok, szulfátok, fumarátok, maleinátok, maiátok, acetátok és tartarátok említhetők. A találmány szerint előállított új tiaxantén-származékok többféle gyógyászati szempontból értékes farmiakodinamikai tulajdonságot mutat- 15 nak. így határozott és igen specifikus hisztamingátló, ill. allergia-ellenes és szerotoningátló hatásukkal tűnnek ki. Emellett narkózisfokózó, adrenolitikus, nyugtató és lázcsökkentő hatásuk is van. Mindezek a hatások különösen a 9-(,N- 20 -metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-10-oxid és a 3--klór-9-i(lN-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén_io-oxid esetében igen figyelemreméltó mértékűek. Ezeket az új vegyületeket ezért a gyógyászatban hisztamingátló és allergiaellenes gyógyszer- 25 ként lehet alkalmazni, pl. a rhinitis allergica, asthma bronchiale vagy status asthmaticus gyógykezelésére. Emellett azonban ezek az új vegyületek nyugtató és neuroleptikus szerekként is figyelembe jöhetnek pszichikai meg- 30 betegedések gyógykezelése terén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példák- 35 ra korlátozva. A hőmérsékleti adatok a példákban Celsius-fokokban értendők és korrigált értékekben vannak megadva. 40 1. példa: 9-(N-metil-piper:idilidén-4')-tiaxantén-10-oxid. 50,0 g 9-l (!N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén- 45 -hidroklorid-l,5-hidrát i(op. 162—165°, vízből) 500 ml metanollal készített oldatához keverés közben, +5° hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 31,4 g nátriumperj ódát 350 ml vízzel készített oldatát. A reakció teljessé tétele 50 céljából az elegyet +5° hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd ezt követően szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet részleges vákuumban addig pároljuk be, míg több metanol már nem desztillál le. A be- 55 párolt oldathoz 75 ml 3 n ammóniumhidroxidoldatot adunk és azt így fenolftaleinre meglúgosítjuk, és a levált bázist 250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget 100 ml vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, 60 majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 500'— 500 ml etilacetátból kétszer átkristályosítjúk; ily módon 218—220°-on olvadó tiszta 9-i(N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-l 0-oxidot kapunk. 65 2. példa: . • ' 3-klór-9H(l N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-10--oxid. 10,0 g 3-klór-9-(!N-metil-iperidilidén-4')-tiaxantén l(op, 141—143°, acetonból) 2,63 g tömény sósav és 200 ml metanol elegyével készített oldatához keverés közben, +5° hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,85 g nátriumperjodát 75 ml vízzel készített oldatát. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet +5° hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd ezt követően szobahőfokon 15 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet részleges vákuumban addig pároljuk be, míg több metanol már nem desztillál le. A bepárolt oldathoz 25 ml 3 n ammóniumhidroxidoldatot adunk és azt így fenolftaleinre meglúgosítjuk, majd a kivált bázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget 30 ml vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 200—200 ml etilacetátból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 174—176°-on olvadó tiszta 3-klór-9-j(N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-10-oxidot kapunk. 3. példa: 9-(N-metil-pipei ridilidén-4')-tiaxantén-10-dioxid. 50,0 g 9-!(N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén (op. 120—120,5°, ligroinból), 500 ml jégecet és 20 ml tömény kénsav elegyéhez 60° hőmérsékleten, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 43,5 ml 40%-os hidrogénperoxid és 50 ml jégecetelegyét, majd a reakcióelegyet további 17 óra hosszat keverjük 60° hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml vízben oldjuk, az oldatot tömény ammóniumhldroxiddal fenolftaleinre meglúgosítjuk, majd a levált bázist 400 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 100 ml vízzel mossuk, káliumkiarboináton szárítjuk, majd bepároljuk. Etanolból történő háromszori átkristályosítás után tiszta állapotban kapjuk a 9-(N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-10-di oxidot, amely 247—249° állandó olvadáspontot mutat. 4. példa: 3-metoxi-9-(IN-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén-10-oxid. 16,0 g 3-metoxi-9-(N-metil-piperidilidén-4')-tiaxantén (op. 172—174°, acetonból) 5,27 g tömény sósav és 600 ml metanol elegyével készített oldatához keverés közben -5° hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,1 g nátriumperjodát 100 ml vízzel készített oldatát. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet -j-5° hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőfokon 15 óra hosszat tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet részleges vákuumban addig pároljuk be, míg több metanol már nem desztillál le. A bepárolt oldatot 35 ml 3 n ammóniumhidroxid 2
