151589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolszármazékok előállítására
5 151589 6 bármely más ismert és szokásos módszerrel tisztíthatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 1,43 g 2-hidroximetil-4- (vagy 5-) -nitroimidazol és 0,95 ml dimetilszulfát elegyét vízfürdőn 5 percig hevítjük, hogy tiszta, olvadékot kapjunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal eldörzsöljük, leszűrjük és a kapott szilárd terméket 10 ml vízben oldjuk. Az így nyert vizes oldatot nátriumihidroxiddal meglúgosítjuk, nátriumkloriddal telítjük és 3X10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szárított etilacetátos kivonatot egyesítve bepároljuk, amikoris 92—97 C°-on olvadó szilárd terméket kapunk. Ezt benzolból átkristályosítva 116—117 C°-on olvadó hosszúkás prizmás kristályok alakjában kapjuk a 2-hid:roximetil-l-metil-5--nitro-imidazolt. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2-hidroximetil-5- i(vagy 5-) -nitroimidazol előállítása az alábbi módon történik : 19,6 g 2-hidroximetil-imidazolt hűtés közben oldunk 40 ml tömény kénsavban. Az oldathoz kis részletekben, kb. 30 perc alatt hozzáadunk 40 ml salétromsavat, miközben az elegyet az első salétromsav-adag hozzáadása után melegítjük, az élénken végbemenő reakció megindítása céljából. A hozzáadás 'befejezése után a hevítést még további ,5 percig folytatjuk, azután az oldatot lehűtjük, jégre öntjük, az így kapott oldatot nátriumkarbonát hozzáadásával 6,5 pH-értékre állítjuk be. A levált nátriumszulfátot kiszűrjük és a szüredéket szárazra pároljuk be. A maradékot meleg jégecettel extraháljuk, a kivonatot leszűrjük és a szüredéket ismét szárazra pároljuk be. Gyantás maradékot kapunk, ezt vízben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd bepároljuk a nyers termék kinyerése céljából. Ezt etilacetátból átkristályosítva kapjuk a tiszta 2-hidroximetil-4- (vagy 5-) -nitroimidiazolt, amely 155—156 C°-on olvad. 2. példa: 200 mg 2-hidroximetil-l-metil-5-nii tro-imidazol ((előállítva az 1. példában leírt módon), 1,0 ml eoetsavanhidiríid és kb. 0,01 ml tömény kénsav elegyét vízfürdőn 30 percig melegítjük, majd az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomás alatt történő bepárlás útján eltávolítjuk. A maradékot hideg vizes káliumkarbonátoldattal kezeljük és a levált szilárd anyagot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, amikoris 250 mg 2-acetoximetil-l-metil-5-nitro-imidazolt kapunk, amely 78—82 C°-on olvad. Ezt a terméket benzol és könnyűbenzin (forrpont határok: 60—<80 C°) 50:50 arányú elegyóből átkristályosítjuk és így 200 mg tisztított termékhez jutunk, amely 81—82 C°-on olvadó hosszúkás prizmás kristályokban kristályosodik. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az i(ll) általános képletnek megfelelő imidazol-származékoknaik — e képletben Rí legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot, R2 pedig 10 hidrogénatomot vagy legfeljebb 6 szénatomós alkanoil-csoportot képvisel — valamint ezek savakkal képezett .addíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely, a i(;II) általános képletnek meg-15 felelő imidazol-származékot — e képletben R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely RiX 20 általános képletű reakcióképes alkilészterrel — e képletben X valamely reakcióképes észter savmaradékát képviseli, míg Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel —• rea-25 gáltatva iN-alkilezünk; vagy b) valamely, a (III) általános képletnek megfelelő imidazol-származékot — e képletben Rt és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az imidazol-származékok nit-30 rálására ismert módszerekkel nitrálunk és a kapott 5-nitro-imidazol-származékot elkülönítjük a reakcióéi egyből; vagy c) valamely, a i(TV) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben X valamely 35 reakcióképes észter savmaradékát képviseli, míg Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely M-0-R2 40 általános képletű vegyülettel — e képletben M valamely fématom egy ekvivalensét képviseli, míg R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk; vagy 45 d) valamely, az i (V) általánOiS képletnek megfelelő kvaternérsót — e képletben R3 egy legfeljebb 6 szénatomós alkilcsoportot, Y pedig 'halogénatomot képvisel, míg Rí és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 50 dekvaternérezünk; és/vagy e) a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott l-allkil-2-hidroximetil-5-nitro-imid,azolt önmagában ismert módon acilezzük a megfelelő l-alkil-2-alkanoiloximetil-5-nitro-imidazollá; 55 és adott esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint előállított '(I) általános képletű bázist önmagukban ismert módszerekkel valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont a) módozata szerinti el-60 járás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulóanyagként alkalmazott imidazol-származékot dimetilszulfáttal való hevítés útján N-metilezzük. 3. Az 1. igénypont b) módozata szerinti el-65 járás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a 3
