151568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indáno-(1,2-b) piperidin származékot tartalmazó gyógyszer előállítására
151568 3 4 hidrofurános, vagy dioxános közegben hajthatjuk végre. A reakeióelegy feldolgozása a komplex fémhidrid vízzel történő megbontása után a szerves fázis bepárlása, majd a termék sóképzéssel történő izolálása útján történik. A naszcensz hidrogén fejlesztésére alkalmazhatunk fémnátriumot és alkoholokat is. A találmányunk alapját képező eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóikká alakíthatjuk. Így előállíthatók a vegyületek szervetlen savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval, foszforsawal, vagy szerves savakkal, például borostyánkősavval, maleinsavval, almasawal, citromsavval, borkősawal, tejsavval képezett sói. Az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formában, tabletta, drazsé, szuszpenzió stb. formájában készíthetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: ' ' 1. 27,53 g 2-benzü%2-<(beta-cianoetil)-indanon~i(il)-et 100 ml abszolút etilalkoholban enyhe melegítéssel feloldunk, majd 7 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 17—25 atmoszféra nyomáson 90 C°-on hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson foepároljuk, majd a maradék oldatot 60 ml 13% sósavat tartalmazó abszolút etanollal megsavanyítjük. Az oldat gyengén felmelegszik, ezért vizes hűtés alkalmazása célszerű. A lehűtött oldathoz 50 ml étert adunk, a kristályosodás kapargatásra megindul. Jégszekrényben való éjszakai állás után a terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. A termiek 18 g 4a-benzil-indano4(l,2-b)-piperidin-hidroklorid. Op.: 241 C°. i(Az anyalúg feldolgozásával további 6 g kristályos termék nyerhető ki. Op.: 230'—240 C°.) A termék izolált tengeri malac bélen spazmoliti'kus hatást mutat, a karbamilkolin okozta bélösszehuzódást 6,7 • 10~5 , a hisztamin és BaCl2 okozta görcsöt 3,3 • 10~5 koncentrációban gátolja. Hasonló körülmények között vizsgálva a papaverin a fentemlített három szer által előidézett bélösszehuzódást ugyanilyen nagyságrendű koncentrációban gátolja. A vegyület elektroshook görcsgátló hatást is mutat, egéren per os adagolva 100 mg/kg dózisban az állatok 60%-án kivédi a elektroshock hatására létrejött görcsöt. Hasonló körülmények között vizsgálva a Néofedán :(fenil-acetil-karbamid) az állatok 60%-án, míg a Difedán (difenil-hidantoin) csupán az állatok 20%-án gátolja az elektroshock által előidézett görcsöt. Difedán esetében 60% védelmet csak 400 mg/ kg dózis biztosít. Altatott macska vérnyomását a termék 1—2 mg/kg i.v. dózisban 30—50 Hgmm-el csökkenti. Az első példában ismertetett eljárással teljesen analóg módon előállítottuk az alábbi alapanyagokból a következő vegyületeket is: 2-,(l gamm,a-fenil-propil)-2-)beta-cianoe:til)-indanonból 4a^(gamma-[fenil-propil)-indano-í(!l,2-b)-piperidin-hidroklorid, op.: 207 C°; 2-fenil~2--<bcta~cianoetil)-indanonból 4a-fenil-indano--.(l^-bj-pipeiridin-hidroklorid, op.: 298 C°; 2--furfuril-2-i(beta-cianoetil)-indanonból 4a-furfuril-indano-(l,2-b)-piperidin-!hidroklorid, op.: 286 C°; 4a-i(2~dimetilaminoetil)-indano-j(il,2-b)-piperidin-hidroklorid, op.: 284 C° a 2-|(beta-dimetilaminoetil)-2-)(beta-cia:noetil)-indanonból. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új indano-!(l,2-b)-piperidin származékokat tartalmazó gyógyszer előállítására, amelyre jellemző, hogy az I. képletű vegyületeket (ahol R jelentése alkil, aralkil, aril, h|eteroalkil vagy heteroaromás gyök) állítunk elő oly módon, hogy a II. képletű vegyületeket (ahol R jelentése a fent megadott) semleges, vagy lúgos közegben redukciónak vetünk alá, majd az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben szervetlen, vagy szerves savakkal, előnyösen halogénhidrogén-savakkal, kénsavval, foszforsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, almasavval, citromsavval, borkősavval, tejsavval képezett sóikká alakítjuk, illetve kívánt esetben a szabad bázist sóiból felszabadítjuk, majd kívánt esetben az ily módon előállított vegyületéket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékek formájában készítjük ki. 2. Az 1. igénypontban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hajtjük végre. 3. Az 1. igénypontban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a redukciót naszcensz hidrogénnel, semleges vagy lúgos közegben végezzük el. 4. A 3. igénypontban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
