151538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. II. 04. Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1962. II. 21. Közzététel napja: 1964. III. 23. Megjelent: 1965. VII. 01. (ME—569) 151538 Szabadalmi osatály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Thesing Jan, vegyész Darmstadt, Dr. Ripphahn Johannes, vegyész Nieder-Ramstadt, Dr. Seite Georg, vegyész Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság !Tulajdonois: E„ Merck Aktiengesellschaft cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás vízbea oldódó tetraciklin-származékok előállítására A tetraciklin és származékai, mint a klórtetraciklin, íbrómtetraciklin, oxitetraciklin, demetilklórtetraciklin, valamint ezek izomérj ei és anhidro-vegyületei vízben nehezen oldódó anyagok. Jobban oldódnak vízben az említett ve- 5 gyületék szervetlen savakkal képezett sói. A 3 pH érték felett azonban ezek a tetraciklinsók vízben nem állandóak. Ezek a tulajdonságok az említett vegyületek gyógyászati alkalmazása során gyakran kellemetlen mellékhatások fel- 10 lépésére vezetnek. Ismeretesek továbbá N-helyett esi tett aminometiltetraciklinek és ezek sói; ezek a vegyületek vízben jól oldódnak és tompítóanyagok 15 hozzáadásával jól használhatók injekciók céljaira. E vegyületek oldatait azonban a szövetek rosszul tűrik és így intramuszkuláris beadásuk esetén gyakran égő fájdalomérzés lép fel az injekció helyén. Ezért az ilyen vegyületek intra- 20 muszkuláris injekcióban valamely helyi érzéstelenítőszer hozzáadásával kerülhetnek csak beadásra. Azt találtuk, hogy a tetraciklin-vegyületek és fentebb említett származékaik valamely karbo- 25 nil-vegyülettel és kénessavval vagy ennek valamely sójával reagáltatva olyan új vegyületeket adnak, amelyek tompító-anyagok hozzáadása nélkül, bármely pH-tartományban, főként pedig a fiziológiai pH-tartományban vízben jól oldód- 30 nak és emellett a testszövetek kitűnően tűrik őket. A találmány tárgya tehát eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására, amely abból áll, hogy tetraciklint, vagy a tetraciklin valamely sóját vagy származékát kéndioxiddal, kénessawal vagy ennek valamely sójával és egy R~CHO általános képletű aldehiddel — e képletben R hidrogénatomot vagy triklórmetilvagy tribrómmetil-csoportat jelent — vagy valamely, ilyen karbonil-vegyület, leadására képes szerrel, víz és/vagy valamely, a. reakció szempontjából 'közömbös szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk. •A találmány szerinti eljárásban felhasználható aldehidek vagy ilyen karbonilvegyületeket leadó szerek példáiként a következők említhetők: formaldehid, paraformaldehid, polioximetilén, monoklórmetiléter, klorál vagy bromál, valamint ezek származékai, mint pl. a megtelelő hidrátok vagy alkoholátok. Kénessavas sókként mind szervetlen, mind szerves, semleges vagy savanyú sók használhatók. Szervetlen sókként pl. alkáli-, földalkáli-, vagy ammóniumsók jöhetnek tekintetbe, mint dinátriumszulíit, dikáiiumszuifit, diammőniumszulíit, nátriumjhidrogénszulí'it, káiiumhidrogénszulfit, magnézíumhidrogénszulfit, kálciumhidrogénszulfit, ammóniumhidrogénszulfit stb. Szerves sókként pl. a kéndioxid, víz és 151538