151529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izo-nikotinsav-nitril származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS "ALALMÁNYI ÜIVAi AL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. X. 05, Közzététel napja: 1964. III. 23. Megjelent: 1965. VII. 01. (GO—902) 151529 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Fuchs Oszkár vegyészmérnök, Dunakeszi, Senkariuk Vladimir vegyészmérnök, Budapest, Nemes András vegyészmérnök, Budapest, Somogyi Tibor vegyészmérnök, Budapest, Lázár Árpád vegyészmérnök, Budapest. Tulajdonos: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Eljárás helyettesített izo-nikotinsav- nitril származékok előállítására 1 Az irodalom több módszert ismertet helyettesített izo-nikotinsav-nitrilek előállítására (Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 687, Brit, Pat. 800.250, Zsurnal Obscsei Himii 1959, 915). A francia közleményben leírt eljárás szerint a 5 megfelelő piridon-karbonsavból foszforsav-kloridokkal 6-;klőr-iz!o-nikotiins!av-Horidot, ebből 6-klói--izo~n,ikotinsav-észtert készítenek, majd ez észter delhalogénezése után kapott izo-mkotinsav-észtert amidálják és végül erélyes víz- 10 elvonószerekkel, előnyösen foszforsav-származékakkal történő forralással kapják a kívánt 2-es szénatomon helyettesített Izo-nikötinsav-nitrilt. Ennél előny ösébb módszer szerint (150.477 lajstromszámú magyar szabadalom) a 2-es 15 szénatomon helyettesített 4-karboxi-6-piridont foszforsav-kloridokkal a 2-es szénatomon helyettesített 6-klór-izo-nikotinsav-kloriddá alakítják, amit közvetlenül amidálnak, majd a nyert megfelelő savamid származékot újabb 20 foszforsav-származékok segítségével a megfelelő nitrillé alakítják át. A Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 687-ban közölt eljárás szerint a, megfelelő sav-^amidot a 2-es szénatomon helyettesített ß-klor-izo-nikotinsav- 25 -észterből állítják elő, amely észterezési mód rendkívül nehéz, üzemi kivitelezésre nem alkalmas, mivel a 2-es szénatomon helyettesített 6-klór-izo-nikotinsav-amid kristályosodása laboratóriumi méretben is több heti 0 C° alatti 30 állás után következett be. A példaként említett fenti eljárások mindegyike külön készíti el foszforsav-kloridok segítségével a megfelelő sav-kloridot és ebből a sav-amidot, majd ismételten foszforsav-származékokat alkalmaz, mint vízelvonó szereket és ezekkel képezi a megf el elő nitril-vegyületet. Kísérleteink során arra az eredményre jutottunk, hogy ha az izo-nikotinsav-észterek helyett a megfelelő piridon-észterekből indulunk ki, úgy a karboxil-csoport amidálása rendkívül könnyen hajtható végre, a megfelelő sav-amidon keresztül kapott mtril-származékok hozama és minősége lényegesen megjavul, hiszen csak egy íziben kell eljárásunkban a kátrányosodást előidéző foszforsav-származékot alkalmazni. További előnye még, hogy a 6-klór-izo»nikotinsav-nitril hidrogénezés útján történő dehalogénezése is könnyen végrehajtható a nitrilcsoport érintetlenül hagyásával az esetben, ha a keletkező sósavat nem nátrium-acetáttal, hanem annyi alkáli-, vagy földalkáli-karbonáttal kötjük meg1 , hogy az abszolút vízmentes közegben csak hidrakarbonátok keletkezhessenek. Az esetben, ha a halogénmegkötő szerepét, játszó alkáli-, vagy földalkáli-karbonát teljes egészében alkáli-, vagy földalkáli-kloriddá, vízzé és széndioxiddá alakul át, úgy a nitrilcsoport redukciója is részben bekövetkezik. Azt találtuk, hogy a 2-es szénatomon helyet-151523
