151431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-3', 4'-dihidroxifenil/-2-metilalanin és származékai előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. VI. 13. Közzététel napja: 1963. XII. 21. Megjelent: 1965. VI. 01. (EE—1022) 151431 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Pallos László és Magdányi László vegyészmérnökök Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilaIanin és származékai előállítására Az utóbbi években a bioszintetikus „preszszor-aminok" kompetitív antagonistáinak rendszeres kutatása során előállítottak alfa-helyzetben metilcsoporttal rendelkező fenilalaninszármazékokat, amelyek egy része'kitűnő -terápiás hatásúnak bizonyult, későbbi kutatások szerint egyes acilszármazékaik pedig prolongált hatást biztosítanak. Az ilyen, (I) képletű vegyületek közül, — 0 —000H ahol Rx , R 2 és R 3 hidrogént, vagy acilgyököt jelent, hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult a 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin. Gátolja a nor adrenalin bioszintézisét és csökkenti a szívben és az agyban a katecholaminok szintjét. Hatását lényegében mint dekarboxiláz-inhibitor fejti ki, ugyanis a 3,4-dihid-roxi-fenilalanin metabolikus dekarboxileződését meggátolva akadályozza az emlősök szervezetében a nor adrenalin prekurzorjának tekinthető 3,4-dihidroxi-fenetilamin kialakulását, és így közvetve a noradrenalin felhalmozódását a szívben és az agyban. A vegyület szintézisére Stein, G. A. és munkatársai közöltek eljárást, amelynek során lényegében 3,4-dimetoxi-fenilacetonból . kiinduló hidantoin-szintézissel állítják elő a fenti aminosavat. (J. Am. Chem. Soc. 77. 1955, p. 700.) 5 Módszerüknek előnytelensége a szintézis rendkívül hosszadalmas volta. A hidantoin-gyűrű felnyitása pl. közel 70 órás reakció. A szintézis egyes lépései nagy térfogatokat igényélnek, a végtermék a sok anorganikus szennyezéstől ne-10 hezen, és veszteséggel tisztítható meg. A kiinduló, anyagként használatos 3,4-dimetoxi-fenil-, aceton csak igen gyenge, 45—50%-os nyeredékkel állítható elő. A 3~(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin és acil-1S származékai előállítására a szakirodalomban edr dig ismeretlen eljárást dolgoztunk ki, -amely lényegesen egyszerűbb a fenti módszernél, és an-' nak egyéb előnytelenségeivel sem rendelkezik. A találmányunk szerinti eljárással ismert mó-20 don diazotált 4-amino-veratrolt, — célszerűen a diazötálás reakcióelegyében — valamely rezsó, előnyösen réz(II) klorid jelenlétében metilmetakrilát vizes, vagy vizes-szerves oldószeres, (előnyösen vizes-acetonos) oldatával reagáltat-25 juk, s a kapott 3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-klór-2--metil-propánsavésztert ismert módon hidrolizáljuk, majd ugyancsak szokásos módon, előnyösen cseppfolyós ammóniával amináljuk, és az ismert dezalkilező módszerekkel dezálkilezve 30 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metüalaninná alakítjuk. 151431
