151427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, vízoldható pirazinkarbonsavamid származék előállítására
3 151427 4 foszforpentoxid jelenlétében történő szárítás után átkristályosítjuk. • Á fenti eljárással előállított vegyület átalakítható savakkal képzett sójává. így előállíthatók a termék sósavval, kénsavval, brómhidrogénsavval, foszforsavval, valamint szerves savakkal, pl. ecetsavval, citromsavval, borkősavval, tejsavval képezett sói. A termékeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel tabletta, drazsé, oldat, porkevörék, szuszpenzió7 vagy kúp formájában szerelhetjük-ki. A tabletták hatóanyagtartalma előnyösen 500 mg. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: 1. 5 g pirazinkarbonsavamidot és 3,94 g piperazinhexahidrátot 50 ml etanolban keverővel és visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forrásig melegítünk, majd az oldathoz 3,35 ml 40%-os formaldehidet adunk. Az elegyet 30 • percig 70 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet hűtjük és szűrőre gyűjtjük a kivált terméket, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Myobact, tuberculosis törzs 1. INH rezisztens H37Rv részleges gátlás teljes gátlás: 2. Streptom. rezisztens H37Rv részleges gátlás: teljes gátlás 3. PAS rezisztens H37Rv | részleges gátlás: teljes gátlás: 2. 5 g pirazinkarbonsavamidot és 3,94 g piperazinhexahidrátot 50 ml vízben oldunk, visszafolyós hűtővel ellátott lombikban felforraljuk az oldatot, 3,35 ml 40%-os formaldehidet adunk hozzá, majd 10 percig 80—90 C°-on tartjuk. Ezután az 1. példában ismertetett módon járunk el, s ily modort 5,6 g nyers, ill. átkristályosítás után 4,7 g tisztított 1,4-bisz-pirazinkarbonsav-amidometil-piperazint kapunk. 3. 6,8 g 1,4-bisz-pirazinkarbonsavamido-N-metil-piperazint 25 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és a pH-t 10,5 ml 28% sósavat tartalmazó abszolút etanollal 3-as értékre állítjuk be. A szuszpenziót felforraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, kevés alkohollal mossuk. A mikrokristályos anyagot megszárítjuk. A termék 7,8 g 1,4-bisz-pirazinkarbonsavamidometilpiperazin dihidroklorid. 4. A gyógyszergyártás ismert módszerei sze^ rint állítjuk össze és tablettázzuk az alábbi komponenseket, tablettánként: 0,5 g 1,4-bisz-pirazinkarbonsavamidometil-pipérazin 0,05 g keményítő 0,01 g talkum A termék 5,4 g 1,4-bisz-piperazinkarbonsavamidometil-piperazin. E terméket úgy kristályosíthatjuk át, hogy 40 ml vízben szuszpendáljuk, ásványi vagy szerves savval a pH-t 2-re állít-5 juk, mikor is az anyag oldatba megy. Az oldatot kevés szénnel derítjük, a pH-t trietilaminnal 7—8 közé állítjuk keverés közben, mire a termék mikrokristályos formában kiválik. Szűrjük, szárítjuk vákuumban 50 C°-on. A kapott 10 termék 4,5 g tiszta 1,4-bisz-pirazinkarbonsavamidometil-píperazin. Op.: 233 C° (bomlás). Analízis: N% = 31,3, 31,45 (elm.: 31,4). Toxici. tás: Í97—210 mg/kg i. v. (egéren). Az alábbi táblázat összehasonlító vizsgálat 15 eredményét tartalmazza a példa szerint előállított 1,4-bisz-pirazinkarbqnsavamidometil-piperazin (a táblázatban: piperazin), valamint két ismert pirazinkarbonsavamid származék, a pirazinkarbonsavamidometil-pirrolidin (a táblázat-20 ban: pirrolidin) és pirazinkarbonsavamidometilpiperidin (a táblázatban: piperidin) különböző rezisztens Mycobacterium tuberculosis törzsekkel szembeni hatásosságával kapcsolatban. A vizsgálatokat 5,5 pH-jú Sula-táptalajon végez-25 tük el; az inkubációs idő 3 hét volt; a pirazinkarbonsavamid származékok koncentrációját gamma/ml-ben adtuk meg. 3iperazin Piperidin Pirrolidin 10 20 50 20 50 100 5 - 20 i 100 50 100 100 fölött 20 20 50 50 100 100 45 50 55 0,005 g magnéziumsztearát 0,035 g magnéziumkarbonát. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új vízoldható pirazinkarbonsavamid származék előállítására, amelyre jellemző, hogy az I. Képletet lásd a rajzmellékleten képletű vegyületet állítjuk elő oly módon, hogy pirazinkarbonsavamidot formaldehid jelenlétében piperazinnal kondenzációs reakcióba "vi-60 szünk, majd az ily módon előállított vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel szereljük kj. 2. Az 1. igénypontban ismertetett eljárás fo-65 ganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a 2
