151401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására
151401 felelő vegyülettel — ahol X és A jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel i(X tehát valamely reakcióképes észtermaradékot jelent) — reagáltattunk. Az eljárás továbbfejlesztése értelmében oly módon, járhatunk el, hogy a ífUV) általános képletű vegyület amino-csoportjának nitrogénatomját a kondenzációs reakció során valamely, utólag könnyen eltávolítható gyökkel, pl. rövidszénláncú acilgyökfcel vagy benzilgyökkel védjük meg a nem 'kívánatos mellékreakcióktól. A kondenzációs reakciót előnyösen valamely szerves oldószerben, mint valamely alkoholban vagy aromás szénhidrogénben, kondenzálószer, mint tercier .amin jelenlétében folytathatjuk le. A nitrogénatom védelmére szolgáló gyököt azután az e célra szokásos módszerékkel távolíthatjuk ismét el. Azt találtuk továbbá, hogy az i(I) általános képletnek, megfelelő különféle vegyületek sorában egyesek különösen jó 'hatással alkalmazhatok megelőző malária-ellenes gyógyszerként — elsősorban l-[4'-[(f7 "-iklór-kinolil-4")-amino-pentil]-4-7"'-klór-kinolil-4"')-piperazin — mások vi-' szont mint kurativ malária-ellenes gyógyszerek mutatnak kiváló hatást — különösen,az l-(2'-7"-klór-kinolil-4") -amino-propil]-4-7"'-!klór-kinohl-4"')-piperazin. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák'szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 200 g 4-)(ö'-piperazino-pentil-2')-amino-7-klórkinolin, 119 g 4,7-diklór-kinolin és 113 g fenol elegyét 24 óra hosszalt hevítjük 125 C° hőmér. sékleten. A még teljesen le nem, hűlt reakcióelegyet beleöntjük 92 g nátriumhidroxid 1300 ml desztillált vízzel készített oldatába. Az elegyhez 1500 ml kloroformot adunk és 16 óra hosszait keverjük, hogy ia felszabadult bázist teljesen a szerves oldószerbe vigyük át. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és újból extraháijuk 1100 ml kloroformmal. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, majd 188 g metánszulfonsav és 100 ml desztillált víz elegyével kirázzuk, 'azután pedig az elkülönített kloroformos réteget háromszor mossuk, összesen 450 ml desztillált vízzel. Az egyesített vizes kivonatokhoz 1000 ml metilénkloridot adunk, majd az elegyet 92 g nátriumhidroxid 215 ml desztillált vízzel készített oldatával 10 pH-értékre lúgosítjuk. A szerves oldószeres réteget dékantálással elkülönítjük és a vizes fázist újból extraháljuk 1100 ml metilénikloriddal. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 15 g nátriumszulfát 'hozzáadásával történő" szűrés útján derítjük, majd 1050 g 'aluminiumoxidot tartalmazó, 5 om átmérőjű és 60 cm magas oszlopon kromiatografáljuk. Az eluálást 2400 ml metilénkloriddal végezzük. Az oldószert ezután vízfürdőn elpárö-J logtatjuk, amikor is 330 g nyers bázist kapunk. Ezt a nyers bázist 225 ml etilacetáttal forralva oldjuk és a forrásban levő oldathoz 225 ml di-5 izopropilétert adunk. Lehűlés köziben egy viszkózus, termék válik ki, amely hűtőszekrényben állva lassan kikristályosodik. A kikristályosodott terméket, leszívatjuk, 250 ml diizopropiléterrel mossuk, majd vákuum 1(0,2 mm Hg-osz-10 lop nyomás) alatt, 20 C° hőmérsékleten 15 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 199 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 142;—144 Gc . Ezt a terméket kétszeri átkristályosítással tisztítjuk, először 800 ml metiletilketonból, !5 joag'd 250 ml etilaeetátból. A kristályos terméket elkülönítjük, mossuk és 0,2 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum, alatt, 50 C° hőmérsékleten 20 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 125 g l-[4'-4(7 "-Mór-kinolil-4")-amino-pentil]-4-(7 " '-20 -klór-kinolil-4"')-pipeiiazint kapunk, amelynek olvadáspontja 157—158 C°. A kiindülóanyagfeént felhasználásra kerülő 4H(5'-pipera;zin'0-pentil-2')-amino-7-:kló'r-kinolint oly módon állíthatjuk elő, hogy piperazint 4^(5'-25 -klór-pentil-2')-amino-7-klór-kinolinnal reagáltatunk, míg ez utóbbi vegyület tionilklorid és 4^(5Vhidroxi-pentil-2')-amino-7-klőr-kinolin reakciója" útján nyerhető; a legutóbb említett vegyületet viszont 4-amino-pentanol 4,7-diklór-30 kinolinnal való reagáltatása útján nyerhetjük. 2. példa: 72,7 g 4-J(!2, -piperazino-etil)-ami'no-7-klór-kinolin, 54,5 g 4,7-diIklór-kinolin, 450 g fenol és 35 1,25 g ammóniumklorid elegyét keverés közben 4 óra hosszat hevítjük 180 C° hőmérsékleten. A lehűlt reakicióterméket 340 g nátriumoxidot oldva tartalmazó 5200 ml desztillált vízbe öntjük. A különváló (bázist- összesen 1500 ml klo-40 roform 3 részletiben való alkalmazásával extraháijuk. Az egységesített kloroformos kivonatot 2 liter desztillált vízzel mossuk-, majd nátriumszulfát hozzáadásával történő szűrés útj'án derítjük. A kloroformot 20 mim Hg-oszlopnak •45 megfelelő vákuum 'alatt, 50 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk; ily módon 173 g nyers bázist kapunk. Ezt a nyers bázist 2 liter metilénkloridban oldjuk, a kismennyiségű oldatlanul maradt részt szűréssel eltávolítjuk, majd az olda-50 tot 1250 g alumíniumoxidot tartalmazó, 5 om átmérőjű és 1 m magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást előbb 1 liter metilénkloriddal, majd 3 liter metilénketonnal végezzük. A metilénkloriddal eluállt frakciót vákuum alatt 55 szárazra pároljuk be, majd a maradékot 200 ml metiletilketonból (kristályosítjuk. A kapott kristályokat leszívatjuk, 80 ml metiletilketönnal mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt, 45 C° hőmérsékleten 30 60 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 49 g terméket kapunk, amely 216^218 C°-on olvad. A metiletálkötohnal eluált frakciót kb. 100 ml térfogatra pároljuk be, amikor is a termék kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, 50 ml 65 metiletilketonnal mossuk és a fent leírt módon 2
