151377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására

5 15137? 6 Törzs Szt 24 óra St. aur. 53. pen. res. C-,3 St. aur. 80/81. pen. res. 0,3 St. aur. 1115 pen. res. 0,3 St. aur. Duncan pen. érz. 0,25 Sarcina lutea 0,01 Subt. ATTC 6633 0,06 A benzoics anyalúg még tartalmaz acetont, s ennek következtében egy kevés penicillinszármazékot is, melyet úgy nyerhetünk ki, hogy azt n/10 nátronlúggal neutralizáljuk, majd a vizes oldatból dibenziletilén-diamin (D B É D) acetát, vagy -formiát alkalmazásával dibenziletiléndiamin-só alakjában izoláljuk. Ily módon dolgozva 3,4 g DBED-sót kapunk, mely 103— 105 C° körül, bomlás közben olvad. Ha a készítményt pl. nátriumsó alakjában kívánjuk előállítani, a következő módon járunk el: A fenti módon készített, 102—103 C° o. p.-ú nyerstermékből 20 g-ot 300 ml acetonban feloldunk és Seitz-szűrőlapon élesre szűrve, —2 C° körüli hőmérsékleten erős keverés közben, tömény nátronlúgoldattal közömbösítjük (pH 7). Ehhez pl. 7,2 ml 6,4 n nátronlúgoldat szükséges. A közömbösítés vége felé az elegyet célszerűen nátriumsó-kristállyal beoltjuk, hogy a termék jól szűrhető alakban váljék ki. A terméket néhány órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd szívószűrőn elkülönítve, acetonnal, éterrel kimossuk, exszikkátorban, vákuumban megszárítva 19,9 g hófehér 6-(5-metil~3-íeniI-izoxazoI-4-karboniLlamido)-penicillánsavas nátriumsó monohidrátot nyerünk, amely 188—189 D C°-on bomlás közben olvad: \a] 1%-os vizes ' 20 oldatban -1198°; jodometrikus titrálás alapján 98,9%-os tisztaságúnak bizonyult. Vizes oldata éles, kémhatása pH 6,5. Az acetonos anyalúgból bepárlás után DBED-só alakjában még további mennyiség nyerhető. Hasonló módon járunk el más alkálisó készítésénél is. Célszerűen oly oldószert használunk, melyben a várt termék rosszul oldódik. 2. példa: Azonos mennyiségekkel, azonos módon dolgozunk, mint az 1. példában. A 6-aminopenicillánsavas nátriumsó-oldatnak becsepegtetése után, —5 és 0 C° közötti hőmérsékleten, a savanyú kémhatású reakcióelegyhez 12 g dibenziletiléndiamint adunk 70 ml acetonos oldatban. Azonnal tűkristályokból álló kása keletkezik, melyet további 70 ml vízzel hígítunk. 0 C°-on 3 órán át való keverés után a kristályokat szívószűrőn elkülönítjük és jéghideg vízzel halogénmentesre mossuk. Ehhez kb. 13-szor 15 ml víz szükséges. A szárítás meggyorsítása céljából, a nuccstortából a vizet benzollal kiszorítjuk. Ezután légárammal, majd foszforpontoxid felett szobahőmérsékleten 5 Hgmm-es sav Na-só 72 óra 24 óra 72 óra múlva 2,5 6,62 . 2,5 1,2 0,62 5,0 1,2 0,15 0,6 1 0,12 >1 0,01 0,25 0,1 nyomáson megszárítjuk. 47,8 g hófehér 6-(5--metil-3-fenil-ízoxazol-4-karbonilamido)-penicillánsavas dibenziletiléndiamin-sót kapunk, mely 106 C°-nái kezd zsugorodni, 110 C° körül bom-13 lik. Ebben az állapotban Carl Fischer-módszerrel meghatározva 2,8—3% vizet tartalmaz. A termék további tisztítást nem igényel és alkálisók készítésére közvetlenül felhasználható. A termékből a következő módon készítünk 20 pl. nátriumsót. 106 g fenti módon előállított nyers dibenziletiléndiaminsót 1000 ml absz. acetonban kb. 30 C°-on feloldunk, az oldatot Seitz-szűrőlapon élesre szűrjük, majd —5 C°-ra lehűtve erős 25 keverés közben, számított mennyiségű tömény, pl. 30 ml 6.4 n nátronlúgoldatot adunk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete só-j éghűtőkeverékkel hűtve, —2 és 0 C° között legyen. A lúg' hozzáadása után a reakcióelegy 30 kristályosodni kezd (esetleg csak beoltásra), s pár perc múlva sűrű kristálykását képez. Toábbi 3 órán át 0 C°-on kevertetjük, majd szívószűrőn elkülönítve, több részletben addig mossuk száraz acetonnal, amíg a lecsepegő 35 mosófolyadék már közömbös kémhatást mutat. Ehhez kb. 500 ml aceton szükséges. A terméket ezután a szűrőn 3'OŰ ml absz, éterrel kimossuk, exszikkátorban, vákuumban megszárítjuk. 81 g hófehér 6-{5-me'til~3-fenil-izoxazol-40 -4-karbonilamido)-penicillánsavas nátriumsómonohidrátot kapunk, mélynek o. p.-ja 188— D 189 C°, bomlás közben; fal 1%-os vizes ol-20 datban -4-200 C°; jodometrikusan titrálva 45 98,6%-osnak bizonyult. Vizes oldata éles, kémhatása pH 6,7. Az acetonos anyalúgból a DBED-bázist visszanyerjük. Hasonló módon járunk el más alkálisók készítésénél is. A felhasznált oldószert célszerűen 50 úgy választjuk meg, hogy ebben a kiindulási anyag jól, a árt termék rosszul oldódjék. Azonos eredményre jutunk akkor is, ha a DBED-bázis helyett 16,8 g DBED-formiáttal végezzük a leválasztást, amikor a keletkezett 55 penicillin DBED-sójának kb. 80%-a válik ki az elegyből. Az összes DBED-sók kiválásának biztosítására még egy equivalens lúgot adunk a reakcióelegyhez. 60 3. példa: Azonos módon járunk el, mint azt az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált 5-metil-3-fenil-izoxazol-4-kar-65 bonsavklorid helyett 25,6 g 5-metil-3-(p-klóra