151377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására

MAGTAR NÉFKOZTA RS ASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. II. 09. Közzététel napja: 1963. XI. 26. Megjelent: 1965. VI. 01. (KO—1760) 151377 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály; A 61 k Deci mát osztályozás: Feltalálók: Dr. König Rezső vegyészmérnök, 60%, Spolarich János vegyészmérnök, 20%, Szabó Istvánná vegyésztechnikus, 10%, Hámori Mária vegyésztechnikus, 10%, budapesti lakosak Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára rt., Budapest Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására Ismeretes, hogy a 6-aminopenicillánsavat különböző savakkal acilezett származékai között számos olyan van, melyek a korábban ismert penicillineket hatásukban felülmúlják és oly esetekben is hatásosaknak bizonyultak, amelyeknél a G-(benzil)-penicillin már hatástalan volt. Némelyik közülük az előnyös perorális alkalmazást is lehetővé teszi. E készítmények előállítására igen nagy szabadalmi irodalom áll rendelkezésünkre, de ezen eljárások savhalogenidek alkalmazása esetén megegyeznek abban, hogy az acilezési reakciót pH 6—9 között hajtják végre úgy, hogy savlekötőszerként szódabikarbónát, vagy egy szerves bázist, pl. trietilamint alkalmaznak és a savas közegben végrehajtott acilezést, mint nem célravezetőt, mellőzendőnek tartják. így vélekedik pl. az USA 2 996 501 számú szabadalmi leírás (3, 60.), mely a savanyú közegben végrehajtott reakciót kerülendőnek tartja. Ezeknél az eljárásoknál az acilezési folyamat sohasem zajlik le kvantitative, ami kitűnik abból, hogy a legtöbb eljárásnál szükségesnek tartották a reakcióelegyből a- le nem reagált 6-amino-penicillánsavat savas extrakcióval elkülöníteni és az előállítani kívánt új penicillinszármazékot alacsony, 70% körüli anyagkihasználással, nem megfelelő tisztasági fokban nyerték. Ez a körülmény további tisztítási műveleteket tett szükségessé. Amellett, hogy az említett eljárások igen bonyolultak, kényes és iparilag nehezen megvalósítható műveleteket, szerves oldószeres, savas és alkalikus extraka ciókat, liofilizálást, stb. igényelnek. Ezen új penicillin-származékok közül kiemelkednek a 6-aminopenicillánsavnak helyettesített izoxazolkarbonsavakkal acilezett származékai. Ezek előállítására vonatkozó eljárás 10 az USA 2 996 501. (1961. aug. 15.) számú amerikai szabadalmi leírásban van ismertetve. A Szabadalmi leírás 1. kiviteli példája szerint az acilezést úgy hajtják végre, hogy 1 equivalens 6-aminopenicillánsavat, 3 equivalens 15 szódabikarbónát tartalmazó híg, megközelítőleg 23% acetontartalmú vizes oldatához, keverés közben, folyamatosan hozzáadják az 5-metil-3-feml-izoxazol-4-karbansavklorid acetonos oldatát. Ezután a reakcióelegyből a terméket 20 só formájában különítik el. A Na-sóban megadott termelés 6-amínopenicillánsavra számítva 83%. Meg kell jegyezni, hogy ez a termék legfeljebb 80%-os tisztasági fokú, tehát a termelés valójában csak 66% körül mozog. 25 Azt találtuk, hogy az acilezés 6-aminopenicillánsavra számítva közel kvantitative végrehajtható, ha úgy járunk el, hogy 1 equivalens savhalogenid reaktív hidrogénatomot nem tartalmazó, vízzel elegyedő inert szerves oldó-30 szeres (pl. dimetilformamidos, acetonos, metil-151377