151370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hidrált piridonok új származékainak előállítására
151370 ä 4 Á (II) általános képletnek megfelelő kiinduló anyagokhoz előnyösen oly módon juthatunk, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületet — amelyben Rx, R 2 és R s jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képlelnek megfelelő aminnal — ahol R4 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — reagáltatunk. Ez az addíciós reakció rendszerint szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben megy végbe. Az addíciós terméket, annak állandótlan volta miatt, nem különítjük el, hanem előnyösen „in situ" reagáltatjuk a diketénnel. A diketént, a kiinduló anyagok reakcióképességétől függően kb. 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk; a gyűrűzárást vagy valamely erre alkalmas bázisos kondenzálószer, főként trietilamin alkalmazásával, vagy pedig kondenzálószer nélkül folytatjuk le, legfeljebb mérsékelten felemelt hőmérsékleten. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek ' értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. E vegyületek a központi idegrendszerre hatnak és főként fájdalomcsillapító, lázcsökkentő, gyulladásgátló és köhögéscsillapító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; e példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: 11,5 ml mezitiloxidhoz 6,5 ml etilamint adunk és az elegyet 20 percig keverjük, miközben az enyhén felmelegszik. Ezután 15 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez és hatásos hűtés közben, 20° hőmérsékleten 8 ml diketént csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig keverjük hűtés nélkül, majd rotációs elgőzölögtetőben bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk; ily módon 134—136°-on olvadó l-etil-3-acetil-4-hidroxi~4,6,6-trimetil-2-piperidont kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő pl. az alábbi hasonló vegyületeket is: l-izopropil-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-pipericlon, op. 169—171°, l-{gamma-dimetilamino-propil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 94—96° l~(béta-femI-etil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 153—154°, l-(4-metoxi~béta-íeniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4-metil-6,6-díetil-2-piperidon, l-(3.4-dimetoxi-béta-feniletil)-3-aeetil-4-hidroxi~4,6,6-trimetil-2-piperidon, l-cinnamil-3-acetiI-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 145—147°, l-(4-metoxi-béfa-fenileti])-3-acetil-4-hidroxi-4,(i,6-trimetil-2-piperidon, op. 152—153°. 2. példa: 11,5 ml mezitiloxid és 6,5 ml etilamin elegyét 1 óra hosszat hagyjuk állni 30° hőmérsékleten. Ezután 20° hőmérsékleten, keverés közben 8 ml diketént csepegtetünk hozzá és az elegyet 15 percig tovább keverjük, majd rotációs elgőzölögtetőben 20—25° hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz kevés éteri adunk és az ennek hatására kikristályosodó terméket acetonból áikrislályosítjuk. Az így kapott 1 -et.il -3-aceül - 4-hidroxi- 4j6,6-trimeül - 2-piperidun 134—136°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: l-izopropil-3-acetil-4-hídroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon. op. 168—170°, l-n-butil-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil--2-piperidon, op. 107—109°, 1 -(b ét a-f enil-etil)-3-aee t il-4-hidr oxi-4,6,6--trimetil-2-píperidon, op. 153—154°, l-(gamma-dimetilam!Íno-propil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil!-2-piperidon, op. 98—100°, l-allil-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetíl-2-piperidon, l-(4-metoxi-béta-feniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4-metil-6,6-dietil-2-piperidon, op. 95—98°, l-{2-klór-béta-feniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4-metil-6,6-di-n-butil-2-piperidon, l-(3,4-dimetoxi-béita-feniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, l-(3; 4,5-trimetoxi-bé , ta-í'eniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 163—165°, l-(3-metil-béta-íeniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 147—149°, l-{2,4-diklór-béta-feniletil)-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6~trimetil-2-piperidon, ,l-j(4-fluor-béta-fen.iletil)-3-acetíl-4-hidroxi-4,6,6--trimetil-2-píperidon, op. 156—158°, l-cinnamil-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-piperidon, op. 145—147°, l-(2-klór-béta-feniletil)-3-acetil-4-hídroxí-4,6,6--trimetil-2-piperidon, op. 140—141°. 3. példa: 16,5 ml propilamin és 23 ml mezitiloxid elegyét 15 ml víz hozzáadásával l;, /2 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot keverés közben, legfeljebb 20° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10 ml diketénhez. Az elegyet azután azonnal bepároljuk rotációs elgőzölögtetőben, 20—25° hőmérsékleten; a bepárlást nagyvákuumban fejezzük be. Ennek során kristályos terméket kapunk, ezt acetonból átkristályosítjuk. Az így nyert 1-n-propil - 3-acetil - 4-hidroxi-4,6,6--trimetil-2-piperidon 108—110°-on olvad. A fentihez hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi további hasonló vegyületeket is: l,4,6,6-tetramei til-3-acetil-4-hidroxi-2-piperidon, op. 108—110°, l-benzil-3-acetil-4-hidroxi-4,6,6-trimetil-2-pipei ridon, op. 131—134°, l-etil-3-acetil-4-hidroxi-4-izopropil-6,6-dimetil-2-piperidon, op. 144—.146°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
