151364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-/3'-dimetilaminopropil)-iminodibenzil N-oxidjának és a vegyület sóinak előállítására
151364 4 fehér kristályok alakjában leválik; az így kapott hidroklorid 153—155 C°-on bomlás közben olvad. A hidrokloridot használtuk fel a vegyület toxikusságának meghatározására is. Intraperitoneális injekció esetében patkányon az LD50 érték, tehát az az adag, amely egyetlen injekcióban beadva a kísérleti állatok 50%-át megöli, 90 mg/kg volt, míg egéren hasonló kísérletben 150 mg/kg LD50 értéket kaptunk. Ha a vegyületet szondával vittük be a patkányok gyomrába, meglepő módon azt találtuk, hogy az LD50 érték jóval nagyobb, mintegy 930 mg/kg; ez különösen érdekes abból a szempontból, hogy az orális beadás a klinikai gyakorlatban általában előnyösebbnek tekinthető. A klinikai kísérletek során 22 endogén depresszióban szenvedő beteget kezeltünk 2—4 héten át napi 120—200 mg N-(3'-dimetilamino~ propil) - iminodibenzil - N-oxid-hidrokloriddal. Ezek közül 11 beteg esetében teljes remissziót tapasztaltunk, míg további 6 beteg esetében lényeges javulás volt tapasztalható. A fennmaradó 5 betegnél egyértelmű javulás nem volt megfigyelhető. Mellékhatásokat egyáltalán nem, vagy csupán jelentéktelen mértékben tapasztaltunk. Néhány esetben elalvási nehézségeket figyeltünk meg, ezek azonban el voltak kerülhetők oly módon, hogy a napi adagot legalább 3— -4 órával lefekvés előtt adtuk be a betegeknek. Az olykor tapasztalható kisfokú torok-szárazság esetleg szintén e gyógyszer hatásának volt tulajdonítható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 31,6 g (O'l mól) N-(3'-dimetílaminopropil)-iminodibenzil-hidrokloridot (amelyet ismert módon állítottunk elő, iminodibenzil 3-dimetilaminopropil-kloriddal való reagáltatás útján) vízben oldunk és az oldatot 28%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk és az étert elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk és 31 ml 3Ö%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. 7 nap elteltével a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A levált kristályokat szívócsövön leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 28 g N-(3'-dimetiiaminopropil)~ -iminodibenzil-N-oxidot kapunk szabad bázis alakjában. Ha ezt a szabad bázist acetonban oldjuk és az oldatba száraz sósavgázt vezetünk be, a hídrokloridhoz jutunk, amely 153,2—155,2 C°on bomlás közben olvadó kristályok alakjában válik le az oldatból. 2. példa; a) 12,2 g 3-dimetilaminopropil-kloridot 100 ml metanolban oldunk és rázás közben 31 ml 30'%-os hidrogénperoxidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 napig állni hagyjuk, maid a hidrogénperoxid feleslegét palládium segítségével elbontjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml dimetilformamidban oldjuk. b) 19,5 g iminodibenzl.lt 100 ml dimetilformamidban oldunk és 5 g nátriumamidot adunk az oldathoz. Az elegyet 60 C° hőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszat keverjük- majd cseppenként hozzáadjuk az a) alatti módón elkészített oldatot. Az elegyet azután további 7 óra hosszat keverjük 60 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet leszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonban oldjuk. Az oldathoz izopropanolban oldott hidrogénkloridot adunk 4,5 pH-érték eléréséig. Ennek hatására a N-(3'-dimetilaminopropil)-iminodibenzil-N-oxid hidrokloridja leválik az oldatból. A kapott sót szívószűrőn leszűrjük és megszárítjuk. A hozam az elméleti mennyiség kb. 70%-ának felel meg; a hidroklorid 153,1—155,0 C°-on bomlás közben olvad. 3. példa: . 34,6 g (0,1 mól) N-(3'-brómpropil)-iminodibenzil — amelyet önmagában ismert módon állíthatunk elő iminodibenzilből — 7,3 g dimetilhidroxiiamin és 14 g káliumkarbonát elegyét 100 ml acetonban 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet még forró állapotban leszűrjük, majd lehűtjük, amikor is szabad bázis alakjában leválik a N-(3'-dímetilammopropil)-iminodibenzil N-oxidja; ezt leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. A fenti módon kapott szabad bázist hidrokloriddá alakítjuk át oly módon, hogy a bázist acetonban oldjuk és hidrogénklorid segítségével a kívánt sót leválasztjuk. Ily módon 22— 24 g fehér kristályos terméket kapunk, amely 1512—155-2 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az N-(3'-dimetilaminopropil)-iminodibenzil N-oxidjának (I), valamint e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy iminodibenzilt valamely X-CH2 CH 2 CH 2 -Y általános képletű propánszármazékkal kondenzáltatunk — e képletben X egy, oly csoportot képvisel, amely az imino-csoport hidrogénatomjával reakcióba lépni és azt eltávolítani képes, Y pedig dimetiíamino-csoportot, N-oxidált dimetiíamino-csoportot vagy egy oly helyettesítőt jelent, amelyet a dimetilamin vagy dimetilhidroxilamin reakcióképes hidrogénatomja lehasítani képes (ez utóbbi esetben ez a helyettesítő azután ily módon eltávolításra kerül) — majd az oxigénatomot, amennyiben 10 15 20 25 30 35 40 50 5'J CO
