151330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazin-származékok előállítására
5 piperazin jelenlétében redukálunk; ez a redukció előnyösen katalitikus hidrogénezéssel történhet, pl. Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, szerves oldószeres, pl. dioxános közegben. A kapott termékekben jelenlevő R, és R2 5 csoportoknak valamely más, ugyancsak e jelek fentebbi meghatározásának körébe eső csoportokká való átalakítása — amint ezt fentebb már említettük — önmagukban ismert módszerek alkalmazásával történhet. így pl. az 10 olyan vegyületeket, amelyekben R2 nitro-csoportot képvisel, redukció, pl. katalitikus hidrogénezés, ón(II)-kloriddal vagy vasporral és vízzel való reagáltatás útján oly (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek- 15 ben R2 amino-csoporíot képvisel. Amennyiben az R2 amino-csoportot képvisel, úgy ezt a. csoportot pl. a következőképpen alakíthatjuk át: a) Alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttá alkilezés útján, pl. valmely alkilészterrel sav- 20 lekötőszer jelenlétében való reagáltatás, vagy (dimetilamino-csoport esetében) formaldehid jelenlétében történő redukció segítségével; b) acilamido-csoporttá, acilezés útján, pl. ecetsavanhidriddel acetilezve, vagy hangyasavval 25 formilezve az amin oes oportet; c) allkoxikarbonilamino-csoport cá, alkilklorof ormiáttal történő reagáltatás és ezt követő alkalikus hidroamino-csoporttá, kióralkil-klorof ormi áttal történő reagáltatás és ezt követő alkalikus hidro- 30 lízis, vagy alkilénoxiddal, pl. etilénoxiddal való reagáltatás útján; e) di-(hidroxialkil)-aminocsoporttá, alkilénoxiddal való reagáltatás útján; f) karbamoilamino-csoporttá, alkálifémei.anáttal és sósavval való reagáltatás útján; g) vala- 35 mely nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttá, pl. pirrolidmo- vagy 2-keto-oxazolidino-esoporttá, valamely Y—Z—Y általános képletű reakcióképes diészterrel (ahol Z valamely oly heterociklusos gyűrű maradékát képviseli, 40 amely a nitrogénatommal egy öt- vagy hattagú —N Z heterociklusos gyűrűt képez) való reagáltatás útján; az R2 aminocsoportot béta-klóretil-kloroformiáttal való reagáltatás és a' ka- 45 pott klóretoxikarbonilamino-vegyület alkálifémhidroxiddal való kezelés útján előidézett gyűrűzárása útján is átalakíthatjuk 2-keto-oxazolidino-esoporttá. Ha R2 acilamido-csoportot képvisel, ezt hidrolízis útján amincesoporttá ala- 50 kíthatjuk át (az amidok hidrolízisére önmagukban ismert módszerek segítségével), átalakíthatjuk továbbá alkilamine-csoporttá is, redukció, pl. litiumalumíniumhidriddel való kezelés útján, továbbá N-alkil-acil-esopoorttá, alkilezés 55 útján. Az olyan vegyületeket továbbá, amelyeidben Rj eiano-csoportot képvisel, önmagukban ismert módszerekkel olyan (I) képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk, amelyekben R-, karboxilcsopcrtot képvisel. 60 E leírásban és az igénypontokban „önmagukban ismert módszerek" alatt olyan módszereket értünk, amelyek ez ideig már használatban vagy a kémiai szakirodalomban ismertetve voltak. fis 6 Ha az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket savakkal képezett addíciós sóik alakjában kívánjuk gyógyászati célokra felhasználni, akkor természetesen a gyakorlatban csak olyan sók kerülhetnek felhasználásra, amelyek az állati szervezetre, az alkalmazott terápiás adagokban viszonylag ártalmatlan anionokat tartalmaznak, hogy a találmány szerinti új vegyületek előnyös fiziológiai hatását a jelenlevő anion által okozott káros mellékhatások ne rontsák le; más szavakkal kifejezve tehát csupán az (I) általános képletű vegyületek nemtoxikus sói kerülhetnek gyógyászati felhasználásra. Ilyen célra alkalmas savakkal képezett addíciós sók pl. a hidrohalogenidek (pl. hidrokloridok), foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, izetionátok és etándiszulfonátok lehetnek. A savakkal képezett addíciós sók előállítása pl. oly módon történhet, hogy a kívánt bázist valamely erre alkalmas oldószerben egy nem-toxikus sav egyenértékű mennyiségével elegyítjük és a képződött sót — szükség esetén az oldószer részbeni vagy teljes elpárologtatósa után — pl. szűréssel elkülönítjük. A kapott sók tisztítása kristályosítás útján vagy bármely más, ilyen célra ismert módon alkalmas eljárással történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 1.00 g m-klórszulfonil-nitrobenzolit 600 ml acetonnal —10 C° hőmérsékleten keverünk és 235 ml 40 súly%-os vizes dimetilamin-oldatot (2,25 egyenérték) adunk hozzá 45 perc alatt. Az elegyet —10 C° hőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, majd 16 óra hosszat 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, azután pedig az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A visszamaradt szilárd terméket 2X'50O ml vízzel mossuk, majd izopropanolból kristályosítjuk. Ily módon 100,4 g N,N-dimetilszulfamoil-nitrobenzolt (az elméleti hozam 97%-a) kapunk, amely 120—122 C°-on olvad. 48,5 g fenti módon előállított m-N,N-dimetilszulfamoil-nitrobenzolt béta-etoxietanolban 4,76 atm nyomás alatt, 108 C° hőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 29,4 g m-N,N-dimetilszulfamoil-anilint (az elméleti hozam 70%-a) kapunk, amely 154—156 C°-on olvad. Ennek az analitikai tisztaságú mintája 156—158 C°-on olvad, 55 g m-N,N-dimetilszulfamoil-anilint 250 rnl jégecet és 250 ml víz elegyében szuszpendáltatunk 0 C° hőmérsékleten, majd lassú áramban 96 g (8 mól) etilénoxidot adunk hozzá. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőfokra hagyjuk felmelegedni. A keverést további 36 óra hosszat folytatjuk. A kapott oldatot azután vízfürdőn 3[ 0 percig melegítjük, majd lehűtjük, nátrium-3
