151145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(a)kinolinszármazékok előállítására
151145 metria-központ, a C(3) és C(llb) szénatomokon, ugyanolyan viszonylagos konfigurációt mutat, mint az emetin molekulájában. A jelen találmány alapját az a szerencsés körülmény képezi, hogy a (III) képletű vegyületek, amelyek jó termelési hányadokkal különíthetők el a (IV) képletű vegyületek katalitikus hidrogénezés útján kapott reakciótermékből, nemcsak a G(3) és C(llb) aszimmetria-központokban tartják meg kívánt konfigurációjukat, hanem a C(2) szénatomon is a kívánt konfigurációt mutatják. így tehát ha az (V) képletben ténylegesen ábrázolt konfigurációjú optikai enantiomérnek megfelelő ketonból nyert, a (IV) képletben ténylegesen ábrázolt optikai enantiomérből álló vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, akkor a (III) képletben ténylegesen ábrázolt optikai enantiomérnek megfelelő vegyülethez jutunk, amelyet azután (—)-emetinné vagy ennek valamely rokonvegyületévé alakíthatunk át anélkül, hogy az eljárás valamely későbbi szakaszában optikai rezolválásra lenne szükség. A jelen találmány különleges vonását tehát az említett módszernek az ilyen optikai enantiomérekre való alkalmazása képezi. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott hőmérsékletek Celsius-fokokban értendők; az egyes vegyületek konfigurációját a rajzon feltüntetett megfelelő képletre történő hivatkozás útján adjuk meg. 1. példa: 3 g racem 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-2-metoxikarbonilmetilén-llb-benzo(a)-kinolizin (IV), 0,3 g platinaoxid és 60 ml metanol elegyét hidrogén-légkörben, szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson rázatjuk. A hidrogén (20° hőmérsékleten és 764 mm Hgoszlop nyomás alatt 281 ml) felvétele kb. 70 perc alatt fejeződik be. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a metanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó gyantaszerű terméket forró könnyűbenzinben (fp. 60—80°) oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. A gyantaszerű maradékot ezután kevés könnyűbenzinből (fp. 60—80°) kristályosítjuk, amikor is 1,03 g racem 3-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro - 9,10-dimetoxi - 2-metoxikarbonilmetil - llb-benzo(a)kinolizint (III) kapunk, 79—81°-on olvadó színtelen tű alakú kristályok alakjában. 2. példa: 15 g racem 3-etil -1,2,3,4,6,7 -hexahidro-9,10-dimetoxi - 2-metoxikarbonilmetilén - 11b-benzo(a)kinolizint (IV) 120 ml, egy egyenértéknél valamivel több sósavat tartalmazó metanolban oldunk. 0,75 g platinaoxidot adunk hozzá és az elegyet hidrogénlégkörben rázatjuk. A hidrogén (23° hőmér-1 sékleten, 761 mm Hg-oszlop nyomás alatt 1225 ml) felvétele 27 perc alatt befejeződik. Az oldatot a katalizátor eltávolítása végett leszűrjük, a gyantaszerű maradékot hideg vízben oldjuk, káliumhidroxiddal meglúgosítjuk és 5 éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A gyantaszerű maradékot az éter nyomainak eltávolítása céljából forró könnyűbenzinben (fp. 60—80°) oldjuk, majd vákuumban is-10 mét bepároljuk. Végül a gyantaszerű terméket kevés könnyűbenzinből (fp. 60—80°) kristályosítjuk; ily módon 7,71 g racem 3-etil-l,2,3,4,6,7--hexahidro-9,10-dimetoxi-2-metoxikarbonilmetil-llb-benzo(a)kinolizmt (III), op. 79—81°. 15 A könnyűbenzines anyalúgokat bepároljuk és a visszamaradó gyantaszerű terméket alumíniumoxidon kromatografáljuk, benzollal, majd éterrel eluálva az oszlopot. Ily módon további 0,9 g mennyiséget kapunk ugyanebből a telí-20 tett észterből, op. 79—81°. 3. példa: (—-)-' 3til-l,!2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-25 -2-metoxikarbonilmetilén-l lb-benzo(a)kinolizint 23 5 (IV), [«] D' = —42° (c = 1, metanolban) a 2. példában leírthoz hasonló módon redukálunk*, amikor is (+)-3-etíl-l,2,3,4,6,7-hexahidro-30 -9,10-dimetoxi-2-metoxikarbonilmetil-l lb-benzo-(a)kinolizint (III) kapunk; op. 101,5^102,5°, MD 35 4. példa: 40 45 +37,5° (c = 1, metanolban). (+)-3-etil-i;2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-2-metoxikarbonilmetilén-llb-benzo(a)kinolizint 23 (IV), [a] D = +42° (c = 1, metanolban) a 2. példában leírthoz hasonló módon redukálunk, amikor is (—-)-3-etil - l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10--dimetoxi-2-metoxikarbonilmetil-llb-benzo(a)kinolizint (III) kapunk, op. 102—103°, [«]D'5 = = —36° (c = 1, metanolban). Az észter így kapott optikai enantiomérjenek ugyanez a sztereokémiái konfigurációja, mint a (—)-emetinnek, így tehát ha ezt az észtert 50 homoveratrilaminnal reagáltatjuk és a kapott homoveratrilamidot benzolos oldatban foszforilkloriddal ciklizáljuk, akkor a természetes alkaloiddal azonos (+)-0-metilpszichotrint kapunk. A (-j-)-O-metilpszichotrin redukciója út-55 ján a kívánt (—)-emetinhez jutunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás benzo(a)-kinolizinszármazékok, kü-60 lönösen a (III) általános képletű vegyületek előállítására, amely (III) általános képlet úgy értelmezendő, hogy kiterjed a ténylegesen ábrázolt konfiguráció tükörképének megfelelő szerkezetre is, ahol 65 RÍ i—4 szénatomot tartalmazó alkilcsopdrtót; 2
