151112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilheteroalkil-aminok előállítására
151112 5 6 génatomot vagy rövidszénláncú alkilgyököt jelent, míg a többi általános jel jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) önmagában ismert módon formaldehiddel és acetilénnel reagáltatvmk, réz(I)-acetilid jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, propargil-csoportot képvisel, előállíthatjuk valamely (XI) általános képletű vegyület (amelyben E4, eg5' 2-vagy 3-bróm-, -klór- vagy -jód-allil, vagy 2,3--dibróm-, -dijód-allil-, vagy pedig 2,3-dibróm-diklór- vagy dijcd-propil-csoportot képvisel, míg a többi általános jel jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) önmagukban ismert módszerekkel történő dehidrohalogénezése útján is. Ezt a reakciót pl. folyékony ammóniában, nátriumamiddal való kezelés útján folytathatjuk le. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 metilgyököt képvisel, előállíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek redukciója útján, amelyekben R5 alkoxikarbonil-csoportot jelent; ezt a reakciót pl. litiumalumíniumhidriddel, valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, mint dietiléterben folytathatjuk le. A fentiek során ,,ismert módszerek" alatt olyan módszereket értettünk, amelyek ilyenfajta reakciók kivitelezéséra használatosak vagy ilyenekként az irodalomban le vannak írva. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek sóit a bázisokból kiindulva, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a bázist a kívánt sav egyenértékű mennyiségével elegyítjük valamely erre alkalmas oldószerben, majd a képződött sőt — szükség esetén az oldószer részleges vagy teljes elpárologtatása után — pl. szűréssel különítjük el. A kapott sók tisztítása átkristályosítással vagy bármely más ilyen célra alkalmas ismert módszer segítségével történhet. Amennyiben az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek savakkal képezett sói gyógyászati célokra kerülnek felhasználásra, magától értetődően ilyen célra csupán az alkalmazásra kerülő gyógyászati adagokban viszonylag ártalmatlan anionokkal képezett sók jöhetnek tekintetbe. Gyakorlatilag nem-toxikus savakkal képezett oly sókat alkalmazunk erre a célra, amelyek anionja nem okoz kellemetlen vagy a szer kívánt hatásával ellentétes mellékhatásokat. Az e célra alkalmas sók példáiként a hidrohalogenidek (különösen hidrokloridok), nitrátok, foszfátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, citrátok, tartarátok, metánszulfonátok, izetionátok és etándiszulfonátok említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon járunk el, kiinduló anyagként azonban 4-(2,6-dimetil-fenoxi)-butilbromidot alkalmazunk. Ily módon az elméleti mennyiség 69%-ának megfelelő hozammal N-metil-4-(2,6-dimetil-fenoxi)-butilamint kapunk, amely 13 mm Hg-oszlop nyomás alatt 148—152 C°-on forr. Ha ezt a terméket az 1. példában leírthoz hasonló módon propargilbromiddal reagáltatjuk, akkor az elméleti mennyiség 60%-ának megfelelő hozammal N-metil-N-propargil-4--(2,6-dimetil-fenoxi)-butilamin-hidrokloridot kapunk, amely etilacetátb ól történő átkristályosítás után 131—132 CD -on olvad. 3. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon járunk el, kiinduló anyagként azonban p-klórfenoxi-propilbromidot alkalmazunk. Ily módon az elméleti mennyiség 73%-ának megfelelő hozammal N-metil - 3-(p-klórfenoxi) - propilamint kapunk, amely 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt 140—147 C°-on forr. Ha ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon propargilbromiddal reagáltatjuk, akkor az elméleti mennyiség 36%-ának megfelelő hozammal N-metil-N-propargil-3-(p-klór-fenoxi)-propilamin - hidrokloridot kapunk, amely 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 180 ml 33 súly/tf.%-0:S alkoholos metilaminoldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten, 5 1 óra alatt hozzáadunk 60 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-etilbromidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott félszilárd 10 anyagot nátronlúggal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az étert vákuum alatt ledesztilláljuk. Ily módon 27,4 g N-metil - 2-(2,4-diklór-fenoxi) - etilamint 15 (az elméleti hozam 56,2%-a) kapunk, amely 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt 155—160 C°-on forr. 30 g fenti módon előállított N-metil-2-(2,4--diklór-fenoxi)-etilamin, 8,1 g propargilbromid 20 és 150 ml vízmentes éter elegyét 17 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután lehűtjük és a N-metil-2--(2,4-diklór - fenoxi) - etilamin - hidrobromidból álló csapadék eltávolítása céljából leszűrjük. 25 A szüredéket éteres sósavoldat némi feleslegével kezeljük és a levált sót szűréssel elkülönítjük. E sót etilacetát, izopropanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk; ily módon 10,2 g 30 N-metil - N-propargil - 2-(2,4-diklór-fenoxi)-etilamin-hidrokloridot kapunk, amely 146—148 C°-on olvad; termelési hányad 51%-3
