151039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-benzo(a)kinolin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. I. 23. Közzététel napja: 1963. VII. 24. Megjelent: 1964. X. 31. (GO—881) 151039 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimal osztályozás: Feltalálók: Dr. Lénárd Kató, Dr. Bite Pál vegyészek, Budapest Tulajdonos: Ovó^vszeripari Kutató Intézet, Budapest Eljárás 2-oxo-benzo(a)kinolizin származékok előállítására 1 Ismeretes, hogy az emetin és a dehidroemetin a trópusokon igen nagy mértékben elterjedt amoebiasis nevű súlyos betegség leghatásosabb gyógyszerei. Mindkét vegyületnek számos előállítási eljárását közölték már az irodalomban. Csaknem valamennyi eljárásnál közbenső termék a 2-oxo-3-etil-9,10-dünetoxi-1,2,3,4,6,7 - hexahidro - llbH - beiizo(a)kmo!izin. (Lásd a csatolt rajzon I. számmal szereplő képlet, ha R,, R4 = H; R 2 , R 3 = CH a O; R5 = C 2 H 5 .) Ennek a triciklusos ketonnak az előállítása korábban sok lépésből álló szintézisekkel történt (Battersby és mts.: Experientia 5 (1949) 114; Brossi és mts.: Helv. 41 (1958) 119; 335 397, 357 398, 359 708. sz. svájci szabadalom; 789 789, 843 310 sz. angol szabadalom; 195 928 sz. osztrák, szabadalom; 2 830 993 sz. amerikai szabadalom). 196ű-ban Brossi és mts. [Helv. 43 (1980) 583; 3 045 021 sz. amerikai szabadalom] közöltek egy rövid szintézis utat, melynél fenti triciklusos ketont 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinból és 2-etil-buten~(l)-on~(3)-ból állították elő. Ezt követően Beké és Szántay a 6,7-dimetoxi-S,4-dihidro-izokinolin sójából és 2-etil-buten-(l)-on-(3)-ból lényegesen jobb termeléssel állították elő fenti triciklusos ketont [Beké D., Szántay Cs.: Chem. Ber. 95 (1962) 2132; Beké D., Szántay Cs.: M. K. F. 68 (1968) 426; Beké D., Szántay Cs.: 150 168 sz. magyar szabadalom]. Mind a Brossi-, mind a Beké—Szántay-féle eljárásnál idegen szekunder amin, célszerűen dimetilamin segítségével külön el kell készíteni a 2-etil-buten-(l)-on-(3) szerkezetű telítet-5 len ketont, melynek előállítása körülményes és rossz termelésű. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 2-etil-buten-(l)-on-(3) képletű telítetlen keton előállítása és izolálása nélkül, továbbá idegen 10 szekunder amin felhasználása nélkül egy lépésben előállíthatjuk fenti triciklusos ketont «-etilacetecetsavból, formaldehidből és 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinból kiindulva, ha ezen három anyag vizes alkoholos oldatát savval, célszerűen sósavval, ill. ecetsavval 2 és 7 közötti pH-ra beállítva hosszabb ideig (pl. 6—16 óráig) állni hagyjuk, vagy rövidebb ideig (negyedórán—kétórán át) forraljuk, majd a reakcióelegyet 10-es pH fölé, célszerűen 10 és 11 közé, lúgosítva szerves oldószerrel, például benzollal vagy diklórmetánnal extraháljuk a reakció termékét. A benzolos oldatot szárítás után kromatograf alhat juk alumíniumoxidon, vagy közvetlenül bepárolhatjuk. A maradékot átkristályosítjuk vizes alkoholból vagy acetonban oldva sósavas sót állíthatunk elő, majd ebből, felszabadítjuk a szabad bázist. A találmány szerinti eljárás nem volt előrelátható, mivel a kiindulási izokinolinban tercier nitrogén van, amely formaldehiddel isme-15 20 151039
