151037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos szteroidok és sóik előállítására
151037 vagy anélkül, célszerűen magasabb hőmérsékleten, esetleg zárt térben melegítjük. A hígítószer lehet valamely a reakció szempontjából indifferens oldószer, pl. kis szénatomszámú alkoholok, dioxán, stb. igen előnyösen alkalmazható oldószer maga a HNRR' összetételű bázis. Mivel a 16,17-oxido-gyűrű eléggé ellenálló bázisokkal szemben, célszerű a reakciót olyan anyagok jelenlétében végrehajtani, melyek a folyamatra gyorsítólag hatnak. Vizsgálataink szerint ilyen anyagok pl. víz és fenol, különösen az utóbbi, melynek jelenlétében az epoxid-gyűrű felnyílása és a bázis egyidejű addiciója alacsonyabb hőmérsékleten és rövidebb idő alatt végbemegy. A célszerű reakcióhőmérséklet és idő általában függ a reagáló anyagok és az esetleges oldószer minőségétől. Ha a kiinduló vegyület a 11- és/vagy 21-helyzetű szénatomon aciloxi-csoportot tartalmaz, akkor az acil-csoport a reakció folyamán részben, vagy egészben hidrogénnel helyettesítődbet, minek következtében a végtermékben a 11- és/vagy 21-helyzetű szénatomokon szabad hidroxilt tartalmazó vegyületek keletkeznek. A reakcióhoz felhasználható bázisok igen különfélék lehetnek, így pl. ammóniák, mono-és dialkilaminok (pl. metilamin, dimetilamin), az alkil-csoporton helyettesített aminők (pl. etanolamin, dietanolamin), aromás izo- és heterociklikus aminők (pl. anilin, aminopiridin), aralkil aminők (pl. benzilamin), továbbá heterociklikus szekundér aminők, mint pl. morfolin, metilmorfolin, piperidin, piperazin, pirrolidin, stb. Ha a II. képletű vegyületek enoléter-kötését megszűntetjük, ami által ismert módon, savakkal való hidrolízis útján történhet, akkor az 1961. X. 12-én bejelentett 150 665 lajstromszámú szabadalomban ismertetett, a D-gyűrűben hidroxillal és bázikus nitrogénnel helyettesített 3-keto-/l4-szteroidokat kapjuk. Jelen bejelentésünk tehát alternatív utat ír le a 150 665 lajstromszámú szabadalomban ismertetett, gyógyászatilag hatásos 3-keio-/14 -szteroidok előállítására. A fentebb ismertetett reakció folyamán képződő aminők savakkal vízben többé-kevésbé oldódó sókat képeznek, e sók lúgokkal visszaalakíthatok a megfelelő bázissá. A találmány szerint előállított vegyületek ez ideig nem voltak ismertek a szakirodalomban, valamint a kiinduló anyagul szolgáló vegyületek reakcióit bázisokkal ez ideig nem tanulmányozták. A találmány szerint előállított új nitrogéntartalmú szteroidok közbenső termékek gyógyszerek előállításához és maguk is igen értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Gyógyászati szempontból különösen figyelemre méltó az A-gyűrűben enol-étert, vagy 3-keto-zl4 -csoportot, a D-gyűrűben pedig hidroxilt és bázikus amino-csoportot tartalmazó vegyületek erős anabolikus hatása, annál is inkább, mivel e hatások androgen, ösztrogén és egyéb hormonális mellékhatások nélkül nyilvánulnak meg. Előnyös körülmény az is, hogy sóik vízben oldódnak és így nemcsak per os, hanem parenterálisan is adhatók. 5 A találmány szerinti eljárás kiviteli módját részletesebben az alábbi példák szemléltetik, megjegyezzük azonban, hogy a találmány köre nem korlátozódik ezekre a példákra. 10 Példák: 3-Etoxi-16«,17«-oxido-/l3 ' r »-pregnadien-20-on 20 g 16,17-oxidoprogeszteront feloldunk 80 ml benzolban, hozzáadunk 14 ml o-hangyasavetil-15 észtert, 11 ml abs. alkoholt és katalizátorként 0,8 g 20%-os sósavas abs. alkoholt. Az így kapott oldatot 2 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldatot lúgosítjuk, 150 ml vízbe öntjük és a benzolos részt elkülönítjük. A ben-2o zolos oldatot vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A maradékot néhány csepp piridint tartalmazó abs, .alkoholból kristályosítjuk át. O. p.: 142—149°, [«]D -- —39,7° (c = 1, kloroformban). Az ez ideig az iroda-25 lomban le nem írt termék kiinduló anyagul szolgál az alábbi példákban ismertetett vegyületek előállításához. 1. 3-Etoxi-/í3 ' 5 -pregnadien-17''-ol-lö-N-morfolino-20-on 30 3,5 g 16,17- oxidoprogeszteron - 3-enoléterhez hozzáadunk 0,9 g fenolt, 10 ml morfolint és keverés közben 135—140°-ra melegítjük 16 óra hosszat. Lehűlés után kristályosan kiválik az anyag. Kb. 20 ml metanollal feliszapoljuk az 35 anyagot, leszívatjuk és szárítás után etilalkoholból átkristályosítjuk. Olv. p.: 195—199°, \°]D —149,8° (c = 1, kloroformban). 2. 3-Etoxi-// !"" 5 -pregnadien-16-pirro]idino-17«-ol-20-on 40 3,5 g 16,17-oxidoprogeszteron-3-enolétert 0,9 g fenollal és l'O ml pirrolidinnel bombacsőben melegítünk 16 óra hosszat. A reakcióidő lejárta után az anyagot, lehűtjük, 25 ml metanollal feliszapoljuk és leszívatjuk. A kapott kristá-45 lyos anyagot etilacetátból kristályosítjuk át. O. p.: 216—221", [«]D = —152° (c = 1, kloroformban). 3. 3-Etoxi-/í3 ' 5 -pregnadien-16-piperidino-17«-ol-2'0-on 5j 3,5 g 16,17-oxidoprogeszteron-3-enolétert bemérünk egy bombacsőbe, hozzáadunk 0,9 g fenolt, 10 ml piperidiní és 16 óra hosszat melegítjük 135—140°-on. Lehűlés után a barna olajhoz 25 ml metanolt adunk, rövid keverés után 55 kiválik a kívánt anyag. Leszívatjuk, metanollal mossuk, szárítás után etilalkoholból kristályosítjuk át. O. p.: 158—163°, [«]D == —131° (c = 1, kloroformban). Az 1., 2. és 3. példákban ismertetett enoleo éterek hidrolízise A fenti enoléterek bármelyikének 2 g-jához 50 ml etilalkoholt és 50 ml 2 n sósavat adunk és az oldatot 1 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldatot meglúgosítjuk, majd benzollal 65 háromszor kirázzuk. A benzolos oldatot vízzel 2
