151020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propilaminszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására
151020 képletű, tehát para-helyzetben szubsztituált nitril. A reakciókörülmények változtatásával kívánság szerint állítható elő a két végtermék, ill. azok keveréke. A fahéj savnitril és toluol alumíniumklorid jelenlétében való reagáltatását a fahéjsavnitrilre számított 1—2 mól alumíniumklorid jelenlétében valósítjuk meg. Sósavmentes alumíniumklorid alkalmazásakor a reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy azt vizes sósavra öntjük és a szétváló fázisokat elválasztjuk. Az oldószer lehajtása után visszamaradó nitril egységes forrpontú, olajos termék, amely az V képletnek felel meg, ill. túlnyomórészben azt tartalmazza. Sósavtartalmú alumíniumklorid alkalmazása esetén a reakcióelegyből annak vizes sósavra való öntése után az oldószert lehajtva és a terméket vákuumfrakcionálva kristályos állapotban válik ki a VI képletnek megfelelő anyag, amely a szokott módszerekkel különíthető el. A II képletű származékok szerkezetét bizonyítja a nitrilek savvá való hidrolízise, a nitril hidrolíziséből nyert savból savkloridon keresztül savazid képzés, valamint a reakciótermékek infravörös színképe. Eljárásunk második lépésében a fentiekben előállított nitrilt primer aminná redukáljuk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük el, célszerűen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében ammóniás alkoholos oldószerben. A redukciót azonban más, ismert módszerrel is elvégezhetjük, pl. naszcens hidrogénnel, komplex fémhidridekkel stb. A keletkező primer amin ásványi és szerves savakkal sókat képez. Így pl. a p-tolil származék igen jól kristályosodó sósavas és maleinsavas sót ad, a m-tolil származék pedig savanyú maleátja formájában kristályosodik, igen előnyös körülmények között. A találmányunk alapját képező eljárás harmadik lépésében a fenti módon előállított primer aminokat kondenzáljuk IV képletű ketonokkal. A kondenzációt előnyösen redukáló körülmények között végezzük el, célszerűen katalitikus redukció közben. Katalizátorként palládiumot, platinát, Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A hidrogénezés naszcens hidrogénnel is elvégezhető, komplex bórhidrodekkel {NaBH4, KBH4 ). Eljárhatunk úgy is, hogy a redukciót a kondenzáció után végezzük el. Igen előnyös gyógyászatilag hasznos termékekhez jutunk, ha a reduktív kondenzációt acetofenonnal, fenilacetonnal, benzilacetonnal, vagy ezek hidroxillal, ill. alkoxi csoporttal szubsztituált származékaival, pl. p-oxibenzilacetonnal, p-oxifenilacetonnal, p-metoxibenzilacebonnal, stb. végezzük el. A reduktív kondenzáció során az előállított molekulában második aszimmetria centrum képződik és ily módon diasztereomer vegyületpárpár képződésére nyílik lehetőség. A két racém vegyület egymástól fizikai tulajdonságai alapján isrnert módszerekkel kívánt esetben elválasztható, így az alkalmazott ketontól függően elválaszthatjuk a vegyületeket sóképzés útján, a keletkező sók különböző oldhatósági viszonyai alapján. A diasztereomer sók egymástól való elválasz-5 * tása után optikailag aktív savakkal való sóképzés és a keletkezett sók oldhatósági tulajdonságainak különbözőségére alapuló elválasztása útján rezolválhatók. A találmányunk szerint előállított I képletű 10 vegyületek az előállítási eljárás, ill. feldolgozás során vagy a gyógyszerként való alkalmazás céljából sókká alakíthatók. Így előállítható a termékek ásványi vagy szerves savakkal képezet sója, ill. a sóból felszabadítható a szabad 15 bázis, vagy egyik sóból a megfelelő sav hatására más sók nyerhetők. így előállítható a termék halogénhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, pl. alifás savakkal, oxisavakkal, dikarbonsavakkal képezett 20 sója. A termékek kívánt esetben adalékanyagok hozzáadása után, pl. csúsztató-, vivő-, töltőanyagok adagolása után a gyógyszeriparban önmagában ismert módon a gyógyászatban köz 25 vétlenül felhasználható készítménnyé készíthetők ki tabletta, drazsé, kúp, kapszula, szuszpenzió, porkeverék, oldat, injekciós készítmény stb. formájában. A termék előnyösen alkalmazható embergyógyászati célokra, pl. 0,015 g-os tab-30 letta formájában. Adalékanyagként altatók, nyugtatók, trakvillánsok, ill. értágítót adagolhatunk az anyaghoz, pl. reszerpint. A termékek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példák ismer;•;-) tetik. Példák: 1. 64,5 g fahéjsavnitril és 420 ml száraz toluol 4;i oldatához 100,1 g vízmentes, levegőn bemérés közben nem füstölő alumíniumkioridot adunk. 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk keverés közben. Lehűtés után 475 ml tömény sósav és 2380 ml víz elegyébe öntjük, majd a 45 vizes részt a toluolos résztől elválasztjuk és 2Xll 0O ml toluollal mossuk. Az egyesített toluolos kivonatot savmentesre mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradék olajat vákuumban frakcionáljuk. A terf.0 mék 104 g A-fenil-^-tolil-propionitril. melynek forráspontja 0,8 Hgmm nyomáson 174—176 O'. A termék tartalmaz orto, méta és pára izomert, erre mutat infravörös színképe, amely a 700—800 cm-1 terjedő tartományban a követ-53 kező jellemző sávokat tartalmazza: 820 (p-származék), 787 (m-származék), 735 (o-származék). A főtermék a ß -ien.il - A-(m-tolil) - propionitril. Analízis: C% = 86.88, H»/0 = 7.41. (Elm.: C»/o = 86.84, H% = 6.83.) G0 2. Az 1. példában leírt módszerrel és anyagokkal dolgozva 5 órás reakcióidővel, azonos feldolgozásmód mellett 105.9 g ^-Íenil-Molilpropionitrilt nyerünk, amelynek összetétele az 1. példában megadotthoz hasonlóan orto-, meta-65 és paraizomerből áll, azonban nagyobb meny-2
