151020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propilaminszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1962. V. 24. (Cl—393) Közzététel napja: 1963. VII. 24. Megjelent: 1964. X. 31. 151020 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Harsányi Kálmán vegyészmérnök (40%), KJorbomáJts. Dezső vegyészmérnök (30%), Kiss Pál vegyésztechnikus (10%), Dr. Tardos László orvos (10'%)), Dr. Leszkovszky György orvos (10%), budapesti lakosok Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára R. T., Budapest Eljárás új propilaminszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására A fahéjsav és aromás vegyületek Friedel— Crafts addíciós reakcióját számos szerző tanulmányozta. Így leírták pl. fahéj savnak benzollal, toluollal, anizollal, monohalogénezett benzolszármazékokkal való addíciós reakcióját (J. Chem. Soc. 1952, 1817), amelyet időnként szekunder reakciók kísértek. A klórbenzol pl. erőteljesebb körülmények között nemcsak addicionálódik a fahéj savra, hanem a fenilcsoportot is szubsztituálja, egy további p-klórfenil csoport és ^,/>'-bisz-(p-klórfenil)propionsav keletkezik. A fordított reakciót, vagyis /''/-difenilpropionsav keletkezését p-klórf ah éj savból is leírták (J. A. C. S. 55, [1933] 3799). További probléma a toluol esetében jelentkezett. Itt az addíció lejátszódott, de a szerzők nem tudtak egységes reakciótermékhez jutni. Feltételezik, hogy a reakciótermékben a metilcsoport helyzete nem egyértelmű. Megkísérelték a fahéj sav toluollal való reakcióját erélyesebb körülmények között végrehajtani, hogy a reakcióban keletkező végső terméket különíthessék el. Ilyen próbálkozásnak a kátrányosodás vetett gátat. Ismeretes továbbá, hogy a fahéj sav és etilbenzol reakciójában egységes reakciótermékként ß-fenü-/?-(p-etil-fenil)-propionsavat izoláltak (Annalen 581 [1953] 149). További ismert reakció benzol addiciója fahéjsavnitrilre Friedel—Crafts módszerrel (Zsurn. Obscsej Himii 25 [1955] 206—93). Ennél az eljárásnál lényeges eltérés a fahéj savnál alkalmazott reakciókörülményekkel szemben, hogy az addíció csak a benzol forrpontján váltható ki. 5 Azt találtuk, hogy az I képletű vegyületek (mely képletben R jelentése H vagy alkilcsoport, és X jelentése H, OH, vagy alkoxicsoport, míg n jelentése 0—3) igen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban különösen koszorúértágító 10 hatásuk alapján. Azt találtuk továbbá, hogy fenti termékeket előnyösen állíthatjuk elő oly módon, hogy fahéjsavnitrilt reagáltatunk toluollal 90 C° fölötti hőmérsékleten alumíniumklorid jelenlétében, 15 majd az így nyert II képletű nitrilt III képletű primer aminná redukáljuk, amelyet ezután IV képletű ketonokkal kondenzálunk egyidejű vagy a kondenzációt követő redukcióval. Az eljárásunkkal előállított termékben a fenil-20 csoporton levő metilszubsztituens orto-, méta-, vagy para-helyzetben lehet, aszerint, hogy a Friedel—Crafts reakciót milyen körülmények között végezzük el. Gyakorlatilag sósavmentes alumíniumklorid 25 jelenlétében a fahéj savnitril és toluol addiciójával keletkező termék túlnyomórészben vagy kizárólag az V képletű, tehát meta-helyzetben szubsztituált nitrilhez vezet. Levegőn füstölgő vagy erősen füstölgő alumíniumkloridot alkal-30 mázva az előállított termék nagyobbrészt a VI 151020