150975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazin-származékok előállítására

4 150.975 etilénoxiddal való reagálfatás útján, vagy (e) di-(hidroxialkil)-amino-csoporttá, alkilénoxiddal való reakció útján, vagy ;(fj karbamoilamino- vagy N-aJkilkarbamoilamino-csopörttá, alkálifémcianátíal ill. alkii-izocianáttal való reagáltatás útján, vagy pedig (g) csupán Rí esetében, oxazolidoncsoporttá, klóretil-kloroformiáttal való való reagáltatás és . a kapott klóretoxi-karbonilaminovegyül étnek gyűrűzárás céljába! alkálifémhidroxiddal való kezelése útján. Olyan esetekben, amikor mind Rí, mind R2, vagy legalább egyikük acilamido-csoport, ez utóbbi aminocsoporttá alakítható át, az ilyenfajta amidok hidrolizálására ismert módszerek szerint történő hidrolízis útján; átalakíthatók az acilamido-csoportok alkilaminocsoportokká is, redukció, mint litiumalumíniumhidriddel való kezelés útján. Olyan esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületeket savakkal képezett addíciós sóik alakjában használjuk fel gyógyászati célokra, csupán olyan sók jöhetnek tekintetbe a gyakorlati alkalmazás céljaira, amelyek anionjai a vegyület terápiás alakokban történő alkalmazása esetén viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetre és így a találmány szerinti vegyület előnyös fiziológiai tulajdonságait az említett anionok vagy gyökök által előidézett mellékhatások nem rontják le; más szóval tehát csupán nem toxikus sók kerülhetnek gyakorlati alkalmazásra. Az ilyen célra alkalmas addíciós sók közül a következőket említhetjük meg: hidrohalogenidek (pl. hidrokloridok), foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonáto.k, etándiszulfonátok és izotionátok. Ezeket a sókat önmagukban ismert és a szakmában ilyen célokra eddig is alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő az (I) általános képletű bázisokból. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a kívánt bázist valamely oldószerben a megfelelő nem toxikus sav egyenértékű mennyiségével keverjük,. majd a képződött sőt szűréssel — ha szükséges, az oldószer részbeni vagy teljes elpárologtatásával — különítjük el. A savakkal képezett addíciós sók tisztítása átkristályosítás vagy egyéb ilyen célra eddig is alkalmazott módszerek segítségével történhet. A találmány szerinti elj gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: á) 460 g 2-p-nitrofenil-etilbromidot 3500 ml metanolban oldunk és az oldathoz 190 ml metánszu":fonsavat is adunk; ezt az oldatot 2% platinaoxid katalizátor jelenlétében, 28,14 atm. nyomás alatt hidrogénezzük, 2-p-aminofenil-etilbromid-metánszulfonát előállítása céljából. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk; a kristályos maradékot aceton és éter elegyéből átkristályosítva 428 g 2-p-aminoíeml-etilbromid-metánszulfonátot (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, op. 161—162 C\ b) 180 g 2-p-aminofenil-etilbromid-metánszulfonátot 750 ml jégecetben oldunk és az oldathoz kb. 35 C° hőmérsékleten 56 g vízmentes nátriumacetátot, majd 750 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük kb. 25 C° hőmérsékleten, majd 0 és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük le és további 20 perc alatt 66 ml füstölgő salétromsavat (fs. = 1,51) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percig 5 C°-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, utána pedig kb. 8 kg jég-víz keverékbe öntjük. A képződött szilárd terméket leszűrjük, 20 liter vízzel mossuk, majd 1300 ml izopropanol és 70 ml etilmetilketon elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 145 g 2-(4-acetamido-3-nitrofenil)etilbromidot (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, op. 128—129 C°. c) 41,1 g 2-(4-acetamido - 3-nitrofenil)-etilbromidot, 48,9 g N-fenilpiperazint és 500 ml vízmentes toluolt elegyítve 18 óra hosszat hevítünk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a, kivált fenilpiperazin-hidrobromidot (32,3. g, 93%) kiszűrjük, majd a szüredéket bepároljuk, amikor is sárga kristályos maradékot kapunk. Ezt izopropanol és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk 0 C° hőmérsékletre lehűtve, ily módon 43,2 g lJ

2'-(4-acetamido-3-nitrofenil)-etil-4-fenilpiperazint (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 117—119 C°. 2. példa: . 30 g l-2'-(4-acetamido - 3-nitrofenil)-etil-4-fenilpíperazint, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 300 ml metanolban oldunk és 10% Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 4,7 atm nyomás alatt hidrogénezzük az oldatot; a hidrogénezés befejezte után a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot izopropanol és 40—60 C° forrpontú könnyűbenzin elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 28,9 g l-2'-(4-acetamido-3-aminofenil)-etil-4-fenilpiperazint (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, op. 160—161 C°. 3. példa: 5 g (0,014 mól) l-2'-(4-acetamido-3-aminofenil)-etil-4-fenilpiperazint 100 ml n-ecetsavban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten, 10 perc alatt hozzáadunk 12 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd feleslegben levő mennyiségű jeges vízbe öntjük és vizes ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk (9 pH-értékre). Az elegyet éjjelen át kb. 0° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a levált szilárd terméket leszűrjük, megszárítjuk és 150 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,4 g l-2'-(3,4-diacetamidofenil)-etil-4-fenilpiperazint (az elméleti hozam 79%-a) kapunk, 202—204 C°-on olvadó rostos fehér tűkristályok alakjában. 4. példa: 20 g 2-(4-acetamido-3-mtrofenil)-etilbromid, 12,8 g N-o-klőrfenil-piperazin, 9,6 ml vízmentes trietilamin és 300 ml vízmentes benzol elegyét 17 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyet leszűrjük és a szüredéket 2X'15'0 ml vízzel mossuk. A benzolos oldatot ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a kapott szilárd maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk; ily módon 16,0 g l-2'-(4-