150964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinvegyületek előállítására

150.964 3 Az új pirjmidin-vegyületeket a baromfi számára adható alakba úgy hozhatjuk, hogy e vegyületek közül egyet vagy többet folyékony vagy por alakú takarmányhoz, keveréktakarmányhoz vagy egyéb állati tápszerhez, egyenletesen és finoman elosztva hozzákeverjük vagy az itatóvízben oldjuk. Takarmányként bármilyen, a célnak megfelelő kereskedelmi állati- vagy baromfitakarmány használható. A kokcidiózis profilaktikus és kurativ kezelésére szükséges mennyiségek az új hatóanyagból általában 0,0025 és 0',1%-ot tesznek ki a felhasználásra kész takarmány, illetve itatóvíz vagy egyéb folyadék súlyára számítva. Különleges esetekben azonban célszerű lehet oly koncentrációkat használni, amelyek a fenti határértékeknél kisebbek vagy nagyobbak. A hatóanyagok egyenletes eloszlását a szokásos módszerekkel, mint a híg oldatnak, előnyösen vizes oldatnak a hordozókkal vagy takarmánnyal való elegyítésével, összeőrlésével, bekeverésével vagy felpermetezéssel biztosítjuk. A hatóanyagot előkeverék alakjában is hozhatjuk, amelyet a feletetés előtt a takarmánnyal hígítunk. Az előkeverékként használható termékekben a hatóanyag koncentrációja kb. 5—95 súly%, különösen 10—25 súly% lehet. Az előkeverék hordozóiként pl. száraz gabonamagvakat, a malomipar melléktermékeit, őrölt olajpogácsát, az erjedési iparok desztillációs maradékait, finoman elosztott ásványa anyagokat, mint bentonitot, diatómaföldet, őrölt osztrigahéjat és sziliciumdioxidot használhatunk. Az előkeverék előállításához továbbá zsírokat, olajokat, antioxidánsokat és felületaktív anyagokat is használunk. Ha a kokcidiosztatikus hatású pirimidin-vegyületeket a szokásos baromfitakarmány adalékaként adjuk az állatoknak, a már fertőzött baromfinál javulás vagy teljes gyógyulás következik be és egyidejűleg jelentős súlygyarapodás mutatkozik. E kezeléshez általában 0,01—0,05% pirimidinvegyületet használunk, a takarmány vagy az itatóvíz súlyára számítva, amikor is kielégítő gyógyulást érünk el. Nagy fertőzés esetében azonban a koncentrációt a takarmány vagy az itatóvíz súlyára számítva egészen 0,1%-ig növelhetjük. A baromfi-kokcidiózis fellépésének elkerülésére az új piri midin-vegyül eteket előnyösen a takarmány vagy itatóvíz súlyára számítva 0,0025—0,02% profilaktikus mennyiségben alkalmazzuk. Már a legkisebb mennyiségek is, amelyek a takarmány súlyára számítva csupán kb. 0,0025% pirimidin-vegyületet tesznek ki, a baromfira kifejezett növekedést elősegítő hatást mutatnak. A növesztő koncentráció általában 0,0025—0,02% a takarmány súlyára számítva. Az új pirimidin-vegyületekkel együtt a takarmányba vagy keveréktakarmányba egyéb állatgyógyászati hatóanyagokat is adhatunk. Azt találtuk ui., hogy a találmány szerinti eljárással előállított pirimidin-vegyületek bizonyos szulfonamidokkal, mint pl. szulfakinoxalinnal együttesen hatásukat megsokszorozzák. Ez utóbbi vegyület, miként azt a 2 404199 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, kiterjedten használatos tyúkok és pulykák cekális és intesztinális kokcidiózisának elkerülésére és leküzdésére. Azt találtuk, hogy oly esetekben, amikor a halálos kimenetelű infekció leküzdésére, amelyet a szulfakinoxalinnal szemben nem rezisztens Eimeria tenella törzs okoz, 0,025% szulfakinoxalin adag szükséges, ugyanez az Eimeria tenella törzs nem több mint kb. 0,03%, előnyösen kb. 0,01% pirimidinvegyület és csupán 0,006% szulfakinoxalon kombinált adása esetén hatásosan leküzdhető. A kombinált kezelésnek alávetett kísérleti állatok lényegesen csekélyebb cekális károsodást szenvednek, mint azok az összehasonlító állatok, amelyeknek csak sulfakinoxalint adtunk, 0,025% mennyiségben, hogy azokat életben tarthassuk. Mivel az Eimeria tenella törzsek ismert módon a szulfakinoxalinnal szemben rezisztensekké válnak, e kísérleteket a hatóanyag keverékekkel nem terjesztettük ki a kísérleti állatok több generációjára. Ezzel szemben több kísérleti sorozatot végeztünk a találmány szerint kapott pirimidin-vegyületekkel, azonban szulfakinoxalin nélkül, akként, hogy a kórokozó oocitákat a pirimidin-vegyülettel kezelt állatokból vettük. E kísérletsorozatok azt bizonyították, hogy a parazitatörzsek a pirimidinvegyületekkel szemben nem válnak rezisztenssé. A baromfitakarmányhoz vagy keveréktakarmányhoz szokás tiamint (Bj vitaminhidrokloridot) is hozzáadni, a kiegyenlített táplálás biztosítása végett. A tapasztalatok szerint a tiamin-adaléknak a baromfitakarmányhoz való adása gyakran azt eredményezi, hogy az ismert kokcidiosztatikus szerek hatékonysága csökken. Azt találtuk, hogy az új pirimidin-vegyületek profilaktikus és kurativ hatásosságát kokcidiózissal szemben a szokásos mennyiségű tiamin a takarmányban vagy keveréktakarmányban nem gátolja. 1. példa: 5,0 g 2,5-bis-(metoximetil)-4-amino-pirimidi.nt és 20,0 g a-pikolimum-kloridot 11 óra hosszat olajfürdőn 120 C°/15 Hgmm-re melegítünk. A szilárd tömeget melegen 60 ml izopropilalkohollal digeráljuk. A lehűlés után kiváló kristályokat szűréssel izoláljuk, ecetsavetileszter és izopropilalkohol (1:1) elegyével mossuk és vákuumban szárítjuk. Az 50 ml vízben oldott fehéres szürke nyersterméket aktív szénnel színtelenítjük. A víztiszta oldatot csökkentett nyomáson kb. 15 ml-re bepároljuk. A még meleg oldathoz kezdődő kristályosodásig izopropil alkoholt adunk. 2,5-bis-(2~metil-piridiniummetil) - 4-a.mino-pirimidin-bis-klorid-hidroklorid fehér kristályait kapjuk, melyek éterrel való kimosás és vákuumban való szárítás után 245—246 C°-on bomlás közben olvadnak. Analóg módon állíthatjuk elő az alábbi bis-kvaterner-piridinium-vegyületet: 2.5-bis-(3-metil-piridiniummetil) - 4-amino-pirimidin-bis-klorid-hidroklorid, olvadáspont 238—239 c. A kiindulási termékként használt 2,5~bis-(metoximetil)-4-amino-pirim.idint az alábbi módon állíthatjuk elő: 50,0 g metoxiacetonitril 41 ml abszolút etilalkoholos oldatába kezdődő kristályosodásig száraz sósavgázáramot vezetünk. A kiváló metoxiacetimino-etiléter-hidrokloridot szűrés után alkohollal sósavmentesre mossuk. A hófehér kristálypor 110 C-on bomlás közben olvad. E termék 60,0 g-ját 800 ml abszolút etilalkoholba, mely 45 g