150935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklinszármazékokat tartalmazó gyógyszer előállítására
Megjelent: 1964. július 1. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •& N5^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.935 SZÁM Nemzetközi osztály: A 61 k Cl—419 ALAPSZÁM Magyar osztály: 30 h 1-8 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás új tetiaciklinszármazékokat tartalmazó gyógyszer előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára R. T., Budapest ^Feltalálók: Dede László vegyész (60%), dr. Járay Miklós mikrobiológus (20%), Tolnai Lászlóné vegyész (20%), budapesti lakosok A bejelentés napja: 1962. november 15. Pótszabadalom a 150 003 lsz. szabadalomhoz A 190 003 lsz. szabadalom eljárást ismertet tetraciklin, ill. oxitetraciklin diazotált primer aminokkal képezett származékainak előállítására. Azt találtuk, hogy az (I) képletű kiemelkedő gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező vegyületek (I) (ahol A jelentése hidrogén, vagy hidroxilcsoport), előnyösen állíthatók elő tetraciklin ill. oxitetraciklin és diazotált 6-aminotimol reakciójával, majd az ily módon nyert vegyületek kívánt esetben a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítményekké szerelhetők ki. A kiindulási antibiotikum komponenst alkalmazhatjuk szabad bázis, dihidrát, vagy valamely sója, célszerűen nátrium- vagy kálciumsója formájában. A reakciót oly módon végezzük, hogy a 6-aminotimolt önmagában ismert módon diazotáljuk, majd a diazotált amin oldatát a tetraciklin-vegyület oldatába öntve a kapcsolást elvégezzük. A kapcsolást lúgos közegben, előnyösen pH = = 7—10 értéken hajtjuk végre. A kapcsolásnál a diazotált amint és a tetraciklin-vegyületet előnyösen ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. A reakciót (—6)—(+15) C°-on célszerűen 01 —5 C°-on hajtjuk végre. A termék kicsapását pH = = 3—6, célszerűen pH = 4—5 értéken végezzük. Az ily módon nyert tetraciklinszármazék tisztítása előnyösen lúgos közegben (pH = 7—10) való oldással, majd savas (pH = 2—6) kicsapással történik. Egy másik előnyös foganatosítási mód szerint úgy járunk el, hogy a tisztítandó terméket acetonban oldjuk, majd azonos térfogatú víz hozzáadásával kicsapjuk. A termék szárítását vákuumban, 40—50 C°-on végezzük. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek a többi tetraciklinszármazékhoz képest több igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Rendkívül nagy stabilitásuk, éles hatásspektrumuk, a tetraciklinhez viszonyítva megnövekedett hatáserősségük és alacsony toxicitásuk jellemzi gyógyászati felhasználhatóságukat. E vegyületek stabilitására jellemző, hogy míg a tetraciklin 50 C°on 8 napos kezelés alatt in vitro hatásértékének 30—35%-át elveszti, addig a tetraciklin diazotált 6-amino-timollal képzett származéka 50 Cu-on 90 napos kezelés alatt csupán 10% in vitro hatásértékcsökkenést szenved. Ennek alapján igen alkalmas trópusi használatra, mivel jól bírja a magas hőmérsékleten való raktározást. A találmányunk alapját képező eljárással előállított vegyületek igen előnyös tulajdonsága, hogy staphylococcus aureusokkal szemben tizenkétszer olyan hatásosak, mint a tetraciklin. Tekintve, hogy a staphylococcus aureusok elleni küzdelem a gyógyászat jelen állása mellett komoly nehézséget okoz, az említett vegyületek ezen tulajdonsága nagy gyakorlati jelentőséggel bír. A fenti vegyületeket az antibiotikumok kiszerelésére ismert eljárásokkal a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké szerelhetjük ki, tabletta, drazsé, porkeverék, kúp, kenőcs stb. propilénglikolos oldata és vizes szuszpenzió formájában. Példák: 1. 250 ml-es lombikban 20,1 g 6-amino-tímolt elkeverünk 50 ml desztillált vízzel, majd 60 ml
