150912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására
4 150.912 dik. A reakciöelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd 300 ml vizet adunk hozzá, dekantálunk, a toluolos oldatot 4X125 ml vízzel mossuk, a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és leszűrjük. Ily módon 700 ml toluolos oldatot kapunk, amely 66 g 4-[(5'-metánszulfoniloxi-pentil-2')-acetil]-amino-kinolint tartalmaz. A 4~[(5'-piperazino-pentil-2')-acetil] - amino-kinolin előállítása az alábbi módon történik: 350 ml toluolos 4-[{5'-metánszulfoniloxi - pentil-2')-acetil]-amino-kinolin-oldatot (előállítva a fent leírt módon) 40,8 g vízmentes piperazin hozzáadásával 15 óra hosszat hevítünk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakciöelegyet lehűlni hagyjuk, 300 ml 4 n sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, „Supercel" szűrőanyagon leszűrjük, majd a szüredéket 100 ml benzollal mossuk. A dekantálással elkülönített vizes fázist 150 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal kezeljük, majd előbb 200 ml, azután 2X100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist vízzel mossuk, dekantálással elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 27,5 g 4-[(5'-piperazino - pehtil-2'-)-acetil] - amino-kinolint kapunk barna színű gyantás termék alakjában. 6. példa: Az 5. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 16 g 4-[(5'-piperazino-pentil-2')-acetil]-amino-6-metoxi-kinolint és 13,9 g 4~[(5'-metánszulfomloxi - pentil - 2') - acetil]-amino-6-mctoxi-klnolint alkalmazunk; ily módon sorban az alábbi termékekhez jutunk: 13 g bisz-l,4-[(6"-metoxi-kmolil-4")-acetil]-amino-pentil-piperazin savas dímaleát; op. 155°. 3,6 bisz-l,4-[4'-(6"-metoxi-kinolil-4")-amino-pentil]-piperazin, világossárga kristályok alakjában, amelyek 180 C°-on olvadnak, majd újból megszilárdulnak és 190 C°-on második olvadáspontot mutatnak. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 4-[{5'-metánszulf oniloxi-pentil-2') - acetil]-amino-6--metoxi-kinolin előállítása hasonló módon történik, mint ahogyan ezt az 5. példában a 4-[<5'-metánszulfoniloxi-pentil-2')-acetil]-amino-kinolin esetében leírtuk. 33,3 g 4-klór-6-metoxi-kinolin és 35,5 g 2-amino - pentán-5-ol elegyéből kiindulva 38,8 g 4-(5'-hidroxi-pentiI-2')-amino-6-metoxi-kinolint kapunk gyantaszerű termék alakjában; ezt a terméket teljes aeetilezéssel 4-[(5'-acetoxi-pentil-2')-acetil]-amino-6-metoxi-kinolinná alakítjuk át, majd ezt részlegesen dezacetilezzük 4-[(5'-hidroxi-pentil-2')-acetil]-amino-6-metoxi-kinolinná, amely világos barnássárga, 132 C°~on olvadó kristályokat képez; ez utóbbi terméket metánszulfokloriddal reagáltatva 4-[(5'-szulfoniloxi-pentil-2')-acetil]-amino-6-metoxi-kinolinná alkítunk át; ez utóbbit toluolos oldatban választjuk el és ebben az alakban használjuk fel a további műveletekhez. A 16 g 4-[(5'-piperazino-pentil-2')-acetil]-amino-6-metoxi-kinolinhoz oly módon jutunk, hogy 21,5 g piperazint a fent említett toluolos oldat egy részével, tehát 19,1 g 4-[(5'-metánszulfoniloxi--pentil-2')-acetil]-amino-6~rnetoxi-kinolin toluolos oldatával reagáltatunk. 7. példa: 89,5 g 4-(5'-piperazino - pentil-2')-amino - 7-klór-kinolin, 65 g 4-(2'-klór-etil)-amino-7-klór-kinolin, 40,5 g nátriumjodid, 27,2 g vízmentes trietilamin és 1000 ml metiletilketon elegyét keverés közben 18 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakciöelegyet 3: Xl00 ml vízzel mossuk, a szerves oldószeres oldatot bepároljuk és a kapott gyantás maradékot 1000 ml metilénklorid és 300 ml n nátriumhidroxidoldat elegyével felvesszük. Keverés után a szerves oldószeres fázist dekantálással elkülönítjük, majd szárazra bepároljuk. A kapott olajszerű maradékhoz 500 ml metiletilketont adunk, amikor is kristályos termék képződik, ezt leszívatjuk, 3X100 ml acetonnal mossuk, majd 0,5 mm Hg-oszlop nyomásnak megfelelő vákuumban, tömény kénsav jelenlétében megszárítjuk. Ily módon 93 g nyers terméket kapunk, amely 140; —150 C°-on olvad. Ezt a nyers terméket 200 ml metanollal forralva újból feloldjuk, az oldathoz 10O0 ml acetonitrilt adunk és az elegyet hűtőszekrényben 24 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött kristályos terméket leszívatjuk, 2X100 ml acetonnal mossuk, majd 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 8 óra hosszat 100 C° hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 69 g l-[4''^(7"-klór-kinolil-4")-amino-pentilj-4-[2'-(7"-klór-kinolil-4")-amino-etil]-piperazint kapunk, amely 190—191 C°-on olvad, majd újból megszilárdul és 213—215 C°-on ismét megolvad. 8. példa: 56 g 4,7-diklór-kinolin és 52,5 g fenol elegyét 150 C° hőmérsékletre hevítjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 27 g bisz-l,4-(2'-amino-propü)-hexahidro-l,4-diazepint. A hőmérséklet eközben 210 C°-ig emelkedik. A reakciöelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd beleöntjük 500 ml víz és 90 ml 10 n nátriumhidroxidoldat elegyébe, majd az elegyet 600 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot 500 ml vizes n metánszulfonsavoldattal kimerítően extraháljuk, ez utőbi vizes kivonatot 50 ml 10 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, 600 ml kloroformmal extraháljuk és a kloroformos oldatot egy 600 g alumíniumoxiddal töltött 60 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 1500 ml kloroformmal eluálunk, az ^egyesített eluátumot vízfürdőn szárazra bepároljuk, majd a kapott olajszerű maradékot 300 mii metiletilketonnal forralva feloldjuk. Az oldat lehűlése során kristályos termék válik le, ezt leszívatjuk, 100 ml metiletilketonnal mossuk, majd 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 60 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 34 g bisz-1,4'-[2'-(7"-klór - kinolil-4")-amino-propil] - hexahidro-1,4-diazepint kapunk, amely 169 C°-on olvad. A fenti eljárás kiinduló anyagául szolgáló bisz-l,4-j(2'-amino-propil)-hexahidro-l,4-diazepin előállítása az alábbi módon történhet:
