150909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin származékok előállítására
2 150.909 III. Z , CT 2 N/CH /2 Till. CONH„ Z CHX8 N/CHj/g OH Ö" " 0 0 Z CHXo N/CH,/9 COHH., C0NHo ahol 2 - Cl, H Xj- CI, * dehalogénezéa és redukálás X8 - Cl, Br, J 3U- CI, Br, J, H Zg és Xr, - H, CI, Br, J vagy aoLao, feltéve hogy osaJc egylktüc andno Z CHXg H/CHy^ C0NH„ OH 0 OH 0 dehalogénezéa és redukálás 0 0 (3) A D gyűrűben helyettesített és a 190 507 Isz. szabadalomban leírt eljárással nyert lla-halogéntetraciklínekből a lla-halogénatom szükség esetén külön is eltávolítható redukcióval, előnyösen kémiai eljárások alkalmazásával. Például sok 11a-bróm- vagy -jódvegyületből a lla-halogén eltávolítható a vegyületnek egyszerűen acetonban való forralása által. A lla-klóratomok könnyen eltávolíthatók vizes közegben nátriumditionittal való kezelés útján. Ez az utóbbi redukció alkalmazható még a bróm vagy a jód eltávolítására is, ez egy különösen könnyen végrehajtható eljárás és különösen előnyös más redukálható csoportokat tartalmazó lla-klórvegyületek esetében. Ennek megfelelően a 7,lla-diklórtetraciklin-6,12--hemiketál redukálható 7-klórtetraciklinné nátriumditionittal történő kezelés írtján vizes dimetilformamid-oldatban. A lla-fluorvegyületek szelektív módon nehezebben redukálhatok, mivel ezek erőteljesebb reakciókörülményeket igényelnek. A jelen találmány szerinti lla-fluor-tetraciklineket átalakítjuk a megfelelő 4-defluorvegyületekké cinkporral és ásványi savval a szokásos módon. A 11a-fluor eltávolítható hidrogenolízissel nemesfém katalizátorokon is, előnyösen hidrogéngázzal nagy nyomáson, pl. egész 1000 atmoszféráig. Némely esetben szükséges lehet a szobahőmérsékletnél (20—25 C°) magasabb hőmérsékletek alkalmazása is a kívánt terméknek kellő hozammal való előállítása végett. Ilyen hidrogenolízis-körülmények között egyéb redukálható csoportok, pl. a 6-hidroxil-csoport és a 7- vagy 9-halogén- vagy nitrocsoportok szintén könnyen redukálódnak. Például, ha a 7-nitro - lla-fluortetraciklin - 6,12-hemiketált hidrogéngázzal kezeljük szénre lecsapott palládium felett 100 att nyomáson, akkor többek között 7-amino-6-dezoxitetraciklin keletkezik. A szóban forgó új lla-halogén-tetraciklinek alkalmazhatók még mint közbülső termékek 6-dezoxitetraciklinek szintézisére. Ha hidrogéngázza] kezeljük ásványi sav-katalizátor jelenlétében nemesfém-katalizátor felett, akkor a lla-halogén-és a 8-hidroxil-csoport hidrogenolízist szenved. E célból atmoszférikus vagy nyomás alatt levő hidrogéngázt alkalmazhatunk, bár rendszerint célszerű nagy nyomás alkalmazása, különösen a lla-fluor-
