150842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazin-származékok előállítására

150.842 3 vegyületeket, amelyekben R aeiloxialkilaminocsoportot képvisel, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (X) általános képletnek megfelelő hidroxialkilamint (ahol Rs> valamely 1—3 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-csoportot képvisel, míg X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) valamely 1—3 szénatomot tartalmazó zsírsavval vagy alkánszulfonsavval, vagy valmely sav halogenidjével vagy anhidridjével acilezünk. Így pl. az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R béta-acetoxietilamino-csoportot képvisel, az oly (X) általános képletű vegyületekből. amelyekben R3 béta-hidroxietil-csoportot jelent. oly módon állíthatjuk elő, hogy ez utóbbi vegyületet valamely kondenzálószer, pl. az elsősorban O-alkilezést elősegítő bórtrifluorid-éterát jelenlétében ecetsavval reagáltatjuk. A (X) általános képletnek megfelelő aminők oly módon állíthatók elő, hogy valamely, a (IX) általános képletnek megfelelő amint klóralkilkloroformiáttal reagáltatunk, majd a kapott klóralkoxikarbonilamino-vegyületet vizes nátriumvagy káliumhidroxid-oldat feleslegével forraljuk. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli alakja esetében az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R allilamiao-, dialkilaminoalkilamino- vagy alkoxikarbonilalkilamino-, vagy pedig a fentebbi meghatározásnak megfelelő heterociklusos aminocsoportot képvisel, oly módon állíthatjuk elő, hogy valmely (IX) általános képletű amint valamely Y — R4 általános képletű reakcióképes észterre), (ahol R4 allil-, díalkilaminoalkil- vagy alkoxikarbonilalkil-csoportot képvisel, Y jelentése pedig megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) vagy valamely Y — Z — Y általános képletű reakcióképes diészterrel (ahol Z valamely heterociklusos gyűrű oly maradékát képviseli, hogy az —NZ csoport egy öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt, pl. pirrolidino- vagy 2-keto-oxazolidino-cscportot képez, míg Y jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) reagáltatunk. Olyan esetekben, amikor valamely Y — Ri képletű alkilezőszert alkalmazunk, a cüalkileződés és kvaternéreződés elkerülése érdekében előnyös a (IX) képletű amint az alkilezési reakció előtt monoacilezni. Az alkilezés után a védő acilcsoportot önmagában ismert módon, pl. híg ásványi savval, mint vizes sósavval történő hidrolízis útján eltávolíthatjuk. így tehát az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R allil-csoportot képvisel, oly módon állíthatjuk elő a (IX) általános képletnek megfelelő aminokból, hogy a vegyületet először hangyasavval vagy ecetsavanhidriddel acilezzük, majd a kapott acilamido-vegyületet allilbromiddal reagáltatjuk és az így képződött N-allil-acilamido-vegyületet sósavval hidrolizáljuk. Hasonlóképpen oly módon is eljárhatunk, hogy a (IX) képletű vegyületet acetilezzük és a kapott acetamido-vegyületet valamely dialkilaminoalkil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor is egy N-dialkilaminoalkil-acetamidhoz jutunk, amely sósavval hidrolizálva oly (II) általános képletű vegyületet ad, amelyben R dialkilaminoalkilamino-csoportot képvisel. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 2-keto-oxazolidino-csoportot jelent, valamely (IX) általános képletű aminnak béta-klóretil-kloroformiáttal, tehát egy Y—Z—Y képletű vegyülettel való reagáltatása útján állíthatók elő. Ez a reakció rendszerint két lépésben folyik le, kezdeti termékként egy "béta-klóretoxikarbonilamino-vegyületet adva, ez azután vizes etanolban káliumhidroxiddal kezelve adja a (II) képletű vegyületet, amelyben R 2-keto-oxazolidino -csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás még egy további kiviteli alakja értelmében az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R o-amino-csoportot képvisel, a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületek redukciója útján is előállíthatók, amelyekben R nitro-csoportot jelent. Az ilyen redukció bármely olyan önmagában ismert eljárással lefolytatható, amely általában alkalmas a nitro-csoportok amino-csoportokká történő redukciójára; az iyen módszerek példáiként a katalitikus hidrogénezés, a vizes vas(II)-szulfáttal vagy a sósavas közegben ón(II)-kloriddal való reagáltatás említhető. „Önmagukban ismert módszerek" alatt e leírásban és az igénypontokban oly módszereket értünk, amelyek már eddig is ismertek, a gyakorlatban alkalmazottak, vagy a szakirodalomban leírtak voltak. Ha a (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket savakkal képezett addíciós sók alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra, akkor természetesen csupán oly .sók kerülhetnek gyakorlati alkalmazásra, amelyek anionja az alkalmazásra kerülő adagokban viszonylag ártalmatlan és így a hatóanyag kedvező fiziológiai hatását az anionok által okozott mellékhatások nem rontják vagy veszélyeztetik; más szóval tehát csupán nemtoxikus sók kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az ilyen célra alkalmas addíciós sók példáiként a hidrohalogenidek, mint hidrokloridok. foszfátok, nitrfátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, izetionátok és etándiszulfonátok említhetők. E sókat a (II) általános képletű bázisokból a savakkal képezett addíciós sók előállítására általában ismeretes módszerekkel készíthetjük. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a kívánt bázist valamely oldószerben, valamely nem-toxikus sav egyenértékű mennyiségével elegyítjük, majd a képződött sót szűréssel elkülönítjük (szükség esetén az oldószernek vagy az oldószer egy részének elpárologtatása után). E sók átkristályosítás vagy más, a szakmában ismeretes módszerek segítségével tisztíthatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli alakjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 12 g l-2'-(p-béta - hidroxietilaminofenil) - etil-4--(m-trifluormetilfenil)-piperazint 120 ml jégecetben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 23,2 g bórtrifluoridéterátot. Az elegyet azután 2 óra hosszat 65—70 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A képződött bázisos terméket kloroformmal extraháljuk; a