150824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott B12-vitamin hatású készítmények előállítására
2 150.824 mértékű Bi2-vitamin vérszérum-szint érhető el, amely jóval hosszabb ideig marad meg, mint az eddig ismert elnyújtott hatású készítmények esetében. Ez az új, elnyújtott hatású Bi2-vitamin készítmény a találmány értelmében oly módon állítható elő, hogy a Bi2-vitamin aktivitású anyagból és tanninból nyert komplexvegyületet növényi olajban vagy valamely olajszerű jellegű zsírsavészterben szuszpendáljuk, mimellett ebben az olajban előzőleg vagy a Bi2 -vitamin hozzáadása után alumíniumsztearátot oldunk fel. Azt találtuk, hogy az így készített szuszpenziók intramuszkuláris injekcióban való beadása esetén semmiféle kellemetlen következmény nem lép fel; a kísérletek kimutatták továbbá azt is, hogy e készítmény egyetlen injekcióban való beadása után még 10 héttel is lényegesen magasabb a vérszérum Bi2-vitamin szintje, mint az injekció beadása előtt. Ennek megfelelően a Bi2-vitaminnak a vizelettel való kiürítése is egészen minimális mértékű. Az alábbiakban leírt kísérleti eredményekből űgylátszik, hogy az említett előnyös hatás minden valószínűség szerint a szuszpendálásra használt közegnek tulajdonítható; ez a hatás valószínűleg az olajhoz adott alumínium-monosztearát által zselatinos jellegűvé tett közegnek köszönhető. Ismeretes, hogy ha prokain-penicillint oly növényi olajban szuszpendálunk, amelyben alumíniumsztearátot oldottunk fel, 3—4 napig tartó elnyújtott hatást érhetünk el, míg vizes oldatokkal csupán kb. 1 napi időtartamra biztosítható a hatóanyag gyógyászatilag hatásos vérszérum-szintje. Ha azonban következtethetnénk is ebből a tényből arra, hogy a B12-vitaminból és tanninból nyert komplexvegyületet tartalmazó készítmények esetében is bizonyos mértékben elnyújtott hatást lehet elérni, mégis meglepő és előre nem látható volt az, hogy hetekig tartó elnyújtott hatás érhető el ilyen módon és hogy ilyen készítményekben nagy Bj2-vitamin adagok adhatók be egyetlen injekcióban, anélkül, hogy az egészen minimális mennyiséget meghaladó mértékű kiválasztás következnék be a vizelettel. A találmány szerinti eljárásban szuszpendáló közegként felhasználható olajok példáiként az olívaolaj, szezámolaj és a földimogyoró-olaj említhetők meg. Az e célra alkalmas zsírsavészterek példájaként a mirisztinsavas izopropilésztert említhetjük. Általában célszerű a felhasználásra kerülő olajhoz valamilyen oxidációgátlószert, mint pl. ciszteint adni, hogy ellensúlyozzuk a komplexben jelenlevő csersav oxidáció útján .bekövetkező bomlását. A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziók a kísérleti eredmények tanúsága szerint akkor is jó eredményeket adnak, ha az említett komplexvegyületben cink is van jelen; ezért a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében Bi2 -vitaminból, tanninból és cinkből álló komplexvegyületet használunk fel a szuszpenzió készítésére. Cink helyett e komplexvegyületben egyéb, gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémek, mint pl. bizmut, is szerepelhetnek. Meg kell azonban jegyezni, hogy a fémnek, picinknek a komplexvegyületbe való bevitele a találmány szerinti készítmények esetében nem eredményezi az elnyújtott hatás olyan meghoszszabbodását, mint ahogyan ezt a vizes szuszpenziók esetében tapasztalták; a találmány szerinti készítmények esetében tehát az elnyújtott hatás egyéb okokra vezetendő vissza. Azt találtuk továbbá, hogy a kereskedelmi minőségű tannin frakcionálása útján egy olyan frakció különíthető el, amely kisebb súlyszerinti mennyiségben alkalmazva ugyanolyan, vagy nagyobb hozammal biztosítja különlegesen a B12-vitamin-cink-tannin komplex lecsapását, mint a nagyobb mennyiségben alkalmazott kereskedelmi minőségű tannin; e felismerés lehetővé teszi a komplexvegyület tannintartalmának a csökkentését. A találmány értelmében tehát előnyösen oly tanninos komplexvegyületet használunk, amelyben tannin-alkotórészként a kereskedelmi minőségű tanninból nyert, fentemlített előnyös frakció van jelen. A találmány értelmében az említett készítményeket különösen egyszerű módon úgy állíthatjuk elő, hogy a komplex vegyületet alkotó anyagokat vizes oldatban elegyítjük egymással, amikor is a komplexvegyület csapadékként leválik, ezt leszűrjük, megszárítjuk és beleőröljük a szuszpendáló közegbe. A találmány értelmében azonban oly módon is eljárhatunk, hogy először egy gélt képezünk az alumínium-monosztearátnak valamely szerves oldószerben való oldása útján, majd a Bi2-vitamin komplexvegyületet belekeverjük ebbe a gélbe, azután a szerves oldószert elpárologtatjuk és a maradékot keverjük a növényi olajjal. Ily módon bensőbben elegyíthető a komplexvegyület az alumínium-monosztearáftal, minthogy a komplexvegyület egyes részecskéi bevonódnak az alumínium-monosztearáttal a növényi olajban történő szuszpendáltatás előtt. Ha az imént leírt módon járunk el, az oxidációgátlószert, mint pl. a ciszteint, előnyösen az alumínium-monosztearát oldatához adhatjuk. A Bi2-vitaminnak a tanninhoz viszonyított mennyiségi aránya célszerűen 1 ;2 és 1:5 között, előnyösen 1:4 lehet, míg a szuszpenzió előnyös koncentrációja 1 ml növényi olajra számítva 250—10O0 meg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi páldák szemléltetik. 1. példa: Bi2-vitamin-tannát szuszpenzió. Steril edénjrekben, aszeptikus körülmények között 500 mg B j 2 (-vitamint feloldunk 100 ml steril vízben, majd az oldatot steril-szűrőn keresztül beleszűrjük egy szívópalackba. A szűrőt •3X5 ml steril vizet utánamossuk, majd 2000 mg tannin és 200 mg cisztein 50 ml steril vízzel készített oldatát szintén beleszűrjük a steril-
