150781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav extrakciós úton történő elkülönítésére
2 150.781 anyag kinyerése esetén — 12—44%-os hozammal oldható meg. Jelen találmány szerinti eljárás alapján a 6—APS kinyerése, teljesen tiszta kristályos állapotban, a legrosszabb esetben is 60%, de megfelelő körülmények között 75%-os hozammal oldható meg és a végtermék minősége — szemben az említett szabadalmakban szereplő példákkal — teljesen kifogástalan. Meglepő módon azt tapasztaltuk ugyanis, hogy az említett vivőeffektus sokkal kifejezettebb és a 6—APS kinyerése sokkal gazdaságosabban oldható meg, ha vivőanyagként viszonylag alacsony molekulasúlyú és aromás jellegű szulfonsavakat, ezek sóit vagy bizonyos jelentékeny kapilláraktív tulajdonságokkal rendelkező kvaterner arnmóniumsó típusú vegyületeket alkalmazunk. Nagymolekulasúlyú, elágazó és egyenes szénláncú alifás szulfonsavak — olajszulfonátok (..Mersolat", „Mavepon", „Sulfolickel") valamint különféle szekunder amin típusú vegyületek — bár a vivő-effektus ezeknél is kimutatható — a gyakorlatban ezen hatás csekély volta miatt nem alkalmazhatók. A megfelelő vivő-effektussal rendelkező vegyületek, szinte kivétel nélkül könynyen hozzáférhető, egyszerűen előállítható olcsó vegyületek. Találmányunk eljárás kristályos 6—APS extrakciós úton történő elkülönítésére szerves oldószerek, előnyösen n-butanol segítségével 3,5 alatti pH-értékekén, 0,5—10% mennyiségű XSO:! Y általános képletű vivőanyag, vagy 5—9 közötti pH intervallumban, 0,2—8% mennyiségű Ri\ R2-7 N — Ri Rs-' általános képletű vivőanyag jelenlétében, ahol X: aril, alkilaril, aralkil, nitroaril, nitroalkilaril gyököt jelent, melynek molekulasúlya 300 alatt van, Y: hidrogén, alkálifém., alkaliföldfém. ammónium, alkilammónium csoport, Rí, R2, R3, R4: alkil, aril, vagy aralkil gyököket jelentenek, melyek közül az egyik gyök szénatomszáma 8-nál nagyobb és két gyök a N-nel együtt heterociklusos gyűrűt is képezhet, X: pedig halogéngyököt jelent, majd az extrakció után a szerves fázist, mely a 6—APS túlnyomó részét tartalmazza, elkülönítjük és ebből a 6—APS-t az ismert módszerekkel kinyerjük. Vivőanyagként előnyösen alkalmazható a „Szulfaril—40" név alatt forgalomba kerülő, 38% dodecilbenzoiszulfonsavas nátriumot mint kapilláraktív hatóanyagot és szervetlen sókat tartalmazó vizes paszta és a „Hungekal—BXA" néven forgalomba kerülő 25% n-butilnaftalinszulíonsavas ammóniumtartalmú vizes oldat, illetve a „Sterogenol" néven forgalomba kerülő cetilpiridmiu.mbromid, a „Katexol" néven forgalomba kerülő laurilamidoetilpiridiniumbromid, vagy a cetiltrimetilammóniumklorid. A vívőanyag mennyiségét a kiindulási vizes fázisra vonatkoztatva előnyösen 1-—3% között választhatjuk. Ezen vivőanyagok mindegyike könnyen hozzáférhető olcsó nagyipari termék. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként alkalmazható bármely háromnál nagyobb széntomszámú, R —OH általános képletű alifás alkohol, illetve R — COOR általános képletű észter, vagy bármely ötnél nagyobb szén atomszámú R —COR általános képletű keton, illetve R —O —R általános képletű éter, ahol R — alkil csoport. Az extrakció kivitelezésére legelőnyösebben alkalmazható a n-butanol, a metilizobutilketon és a diizopropiléter. Ezeken kívül jó eredménnyel alkalmazhatók még a n- és i-amilalkohol, a n- és i-amilacetát, az etil- és butiiacetát, valamint egyes klórozott szénhidrogének, mint pl. a diklóretán. A kristályos 6—APS kinyerése céljából az első lépésnél nyert szerves oldószeres fázist az aromás szulfonsav típusú vivőanyag alkalmazása esetén 5—9 közötti, a kvaterner ammóniumsó típusú vivőanyag esetén a 0,5—3,5 közötti pH intervallumban kis térfogatú vízzel kivonjuk, miáltal a 6—APS csaknem kvantitatíve a vizes fázisba vihető át, majd a vizes fázisból a kristályos 6—APS-t ismert módon kinyerjük, vagy oldatban történő acilezéssel közvetlenül penicillin származékká alakítjuk át és ezt nyerjük ki. A 6—APS kinyerhető közvetlenül a szerves fázisból is, ha ennek pH-ját 4—4,5-re állítjuk, majd az oldatot hosszabb ideig rázogatjuk. A kinyert kristályos 6—APS a jodometriás, hidroxámsavas és biológiai meghatározások alapján egyöntetűen 100%-os tisztaságúnak bizonyul és a további felhasználás előtt újabb tisztítási lépést nem igényel. A termék o. p.-ja 208—209 C° (bomlás közben, Koffler blokkon mérve), analízis adatai: C: 44,49%, H: 5,93%, N: 13,10%, S: 14,68%, Irodalmi adatok: C: 44,4, H: 5,6, N: 13,0, S: 14,8 a C8 H 12 0 3 N 2 S képletből számítva. A szerves oldószeres fázist, melyből a 6—APS-t vízzel kivontuk, mivel az eredetileg használt vivőanyagnak csaknem teljes mennyiségét tartalmazza, a plí-nak megfelelő utánaállításával közvetlenül újra felhasználhatjuk az első lépés szerint a 6—APS kivonására. A módszer, mint nagyüzemi eljárás, igen előnyös, mert a megfelelő mennyiségben alkalmazott vivőanyag segítségével a jól bevált nagyipari penicillingyártással csaknem azonos módon, extrakcióval, az ott felhasznált készülékekben, teljes egészében végrehajtható. Módszerünk elő-
