150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
4 150.732 a 11 képletben ábrázolt 21-jód-vegyületté alakíthatjuk át. A 11 képletben Rí, R^, R3, R5 és X jelentése fentebbi mgehatározásokkal egyezik meg. Fenti reakció foganatosításának egy előnyös módja szerint a nátriumjodidot adjuk hozzá az aeetonban oldott szteroidhez és a keletkező elegyet visszacsepegős hűtő alatt kb. egy óra hosszat forraljuk. Ha a fenti 17 alfa-hidroxi-21-jód-(3,2-c)pirazo.lo~ -4-pregnén-20-ont valamely oldószerben egy alkálibiszulfittal kezeljük, akkor a (12) képlet szerinti 21-dezoxi-származékot kapjuk. A 12 képletben R), R2, R3, R5 és X jelentése fentebbi meghatározásokkal egyezik meg. A fenti reakció foganatosításakor a szteroid vizes etilalkoholos szuszpenziójához adjuk hozzá a nátriumbiszulfitet és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk kb. egy óra hosszat. A 21-dihidrogénfoszfát-észter előállítása a megfelelő 21-jód-, klór-, vagy bróm-vegyületből ezüstfoszfát és foszforsav elegyével történik. A mono-és dialkáliíémsókat a dihidrogén-foszfátészter vegyület alkálifémhidroxiddal való semlegesítésekor kapjuk. Ha e reakció folyamán még pótlólagosan alkálimetoxidos kezelést is alkalmazunk, az esetben valamely l'-acilát vegyületet (R5 = acil) dialkálifémsó szabad aminjévé (R5 = H) alakíthatunk át, amelyből a dihidrogénfoszíát ioncserélőgyantás kezeléssel nyerhető. Ezt a reakciót a (13) reakcióegyenlettel szemléltetjük. A (13) egyenletben az A, B, C és pirazolgyűrűk nincsenek feltüntetve, mivel ezeken a gyűrűkön levő helyettesítő csoportok reakció folyamán változatlanul megmaradnak. A (13) egyenletben R3 jelentése fentiekkel egyező, X pedig halogént jelent. A 21-fluor-származékok előállítása a megfelelő 17 alfa, 21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20--on 21-mezilát vegyületből valamely alkáiifiuoriddal oldószerben történhet, amely reakció folyamán 17 alfa, 21-epoxi-származék (A) és a megfelelő 21-fluor-származék (B) keletkezik. Az A és B vegyületek szerkezeti képletét a (14) ábrán tüntetjük fel. A (14) ábrán Rí, R2 , R3, R5 és X jelentése fentebbiekkel egyező. Ezeket a vegyületeket vagy megoszlásos kromatográf iával, vagy pedig valamely gyenge adszorbens, pl. szilikagélen való kromatografálás útján különíthetjük el. Az utóbbi reakció célszerű foganatosítás! módja szerint a szteroid telített oldatát állítjuk elő frissen desztillált vízmentes dimetilformamidban és ezt a telített oldatot 110 C°-on 20 óra hosszat hevítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal kivonjuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A száraz maradék a (14) ábrán vázolt A és B vegyület elegye, amelyet azután megoszlásos kromatográfia útján választunk szét. A fentiekben leírt összes (3,2-c) pirazolo-vegyület, megfelelő savas kezeléskor, hidroklorid, szulfát, klorát, perklorát, pikrát és triklóracetát sókat képez. A találmány szerinti eljárás további foganatosítási példái olyan gyógyászati készítményekre vonatkoznak, amelyek hatóanyagként a fentiekben leírt (3,2-c) pirazolo-vegyületeket tartalmazták. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás kivitelezését ismertetik, mimellett megjegyezzük azt, hogy a példákat szemléltetés és nem korlátozás céljából közöljük. 1. példa: 25,0 g 11 béta, 17 alfa, 2-trihidroxi-16 alfa-meti]-4-pregnén-3,20-dion 1,5 liter alkoholmentes kloroformban készített és jégfürdőben 5 Cü -ra hűtött szuszpenzíójához állandó keverés közben hozzáadunk 750 ml hideg, tömény sósavat, majd 75'0 ml kis metanoltartalmú formaldehidet. Ezután a reakcióelegyet a jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten ke\/erjük 7 óra hosszat. A képződött fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 5%-os szódabikarbónás oldattal és kétszer telített sóoldattal mossuk. Aztán az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot metanollal trituráljuk avégett, hogy kristályos szilárd anyagot kapjunk. Az így kapott termék a kiindulási anyagból, papírkromatográfiás úton kimutatható szennyezéseket nem tartalmaz, azonban ultraibolya színképében két abszorpciós foltot tartalmaz az oldószerek abszorpciós sávjai közelében (metanol-formamid 2:1, ill. benzol-n-hexán 1:1 oldószerben). 2,4526 g terméket háromszor átkristályosítunk benzol és n-hexán keverékből. Az átkristályosított anyag, a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metildioxi)-ll-béta-hidroxi-16 alfa-metil-4-pregnén-3-on további tisztítás nélkül felhasználható a következő szintézis szakaszban. 400 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-ll béta-hidroxi-16 alfa-metil - 4-pregnén - 3-on 4 ml piridinben készített oldatához hozzáadjuk 400 mg krómtrioxidnak 4 ml piridinnel képzett komplexét. A keveréket erősen átkeverjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket vízre öntjük és a vizes keveréket egyszer éterrel és két ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített éteres és etilacetátos exfraktumokat 0 C°-on híg vizes kénsavval, majd víz*Vr>l f AVTll rtrtíicl'^ winf^lll?' A r.r7.-wvTí-in -Prír/i'^- ^> rj+ ,3 y, megszárítjuk és az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradt kristályos anyagot etilacetátból és éterből álló oldószerkeverékből átkristályosítjuk és így 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-16 alfa-metil - 4-pregnén - 3,11-diont kapunk. 1,35 g 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-16 alfa-metil-4-pregnén-3,ll-diont feloldunk 23 ml vízmentes forró benzolban és a keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,96 ml frissen desztillált etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk, és 580 mg nátriumhidridet (58%-os ásványolajban képzett diszperziót) adunk hozzá. A rendszert ismét nitrogénnel telítjük, majd a keveréket mágneses keverővel szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Ezután a keveréket nátriumdihidrogén-foszfát feleslegben alkalmazott telített vizes oldatára öntjük és a terméket négyszer benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel
