150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.732 27 A kevés metanolt tartalmazó maradékot éterben felvesszük, 75 mg Darco G—60 (színtelenítő) aktívszénnel keverjük, szűrjük és szárazra párolva az l'-benzil-ll béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-lS alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4~pregnén-20-ont kapjuk. A kapott l'-benzil-ll béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont 1,5 ml piridin és 1,5 ml ecetsavanhidrid elegyével acilezzük. és az acilezett elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk." Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, majd vizet adunk a maradékhoz és szűréssel az l'-benzil-ll béta, 17 alfa, 21-trihidroxi - 16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-2'0-on-21-acetátot kapjuk. Szárítás után a vegyületet feloldjuk metilénkloridban, pár csepp 2,5 n sósavat adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott l'-benzil-ll béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4~pregnén-20-on-21-acetát hidrokloridját, mely metilénkloridban oldható, acetonból átkristályosíthatjuk. Fenti eljárásmódokkal, de banzilhidrazin helyett egyéb aralkilhidrazineket, pl. feniletilhidrazint használva a megfelelő l'-aralkil származékokat kapjuk. Ugyancsak fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 17 alfa, 20,20,21 - bisz(metiléndioxi)-2--hidroximetilén - 4-pregnén származékokat alkalmazva, melyeket az általános leíró részben felsorolt kiindulási anyagokból állíthatunk elő, a megfelelő l'-aralkil származékokat kapjuk. 17. példa: 71,6 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor - 2-hidroximetüén-16 alfa-metil - 4-pregnén-3.11-diont 0.97 ml abszolút etanolban 0,02 ml fenilhidrazinnal egy óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A kristályos termék még melegen elkülönül. A reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük. A terméket hideg metanollal mossuk, s ekkor 29,5 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz{metiléndioxi)-9 alfa-fluor-16 alfa-metil-l'-fenil-i(3,2-c)pira~ zolo-4-pregnén - 11-ont nyerünk, amelynek op.-ja 297 C°. Ezenkívül az anyalúg szárazra párolása útján 8,9 mg további hasonló termék nyerhető ki. A fenti anyagból 29,5 mg-t nitrogén légkörben 12 ml vizes 60%-os hangyasavval 5 percig gőzfürdőn hevítünk. A terméket szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá és a terméket szűrjük, miáltal 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-1'~fenil-{3,2-c)pirazolo-4~pregnén-ll,2í)-dioDt kapunk. 85 mg 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-l'-f enil-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-l 1,20-diont 0,5 ml piridinben oldunk és 0 C"-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,015 ml metánszulfokloridot. A keletkező keveréket 0 C° közelében kb. egy óra hosszat állni hagyjuk. Majd a reakciókeverékhez vizet adunk és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítva 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alía-metil-lMenil-(3,2-c)~ -pirazolo-4-pregnénll,20-dion-21-mezilátot kapunk. 180 mg 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-16 alfa-metil-l'-f enil-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-l 1,20-dion-21 mezilátot 10 ml acetónban oldunk és 3O0 mg nátriumjcdidot adunk hozzá. A keletkező oldatot visszacsepegő hűtő alatt forraljuk közel egy óra hosszat, a reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítva 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi—21-jód-16 alfa-metil-l'-fenil-(3,2~c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont kapjuk. A kapott 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-21-jód-16 alfa-metil-l'-fenil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20--diont 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében oldjuk. A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitet adunk és a keveréket visszacsepegő hűtő alatt közel egy óra hosszat forraljuk. A reakcióoldatot vízzel hígítjuk és a kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítva a 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-16 alfa-metil-l'-fenil-(3,2-c)~ -pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont kapjuk. Ezután ezüst-dihidrozénfoszfátot készítünk 32 g ezüstfoszfátból, melyet 10 ml 100%-os foszforsavval alaposan átkeverünk egy literes háromnyakú gömblombikban. A kapott ezüst-dihidrogén-foszfátot kétszer mossuk dietiléterrel, melyet dekantálás útján választunk el. A mosás célja a foszforsav felesleg eltávolítása. Ezután kb. 200 ml acetonitrillel fedjük az ezüst-dihidrogén-foszfátot és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Majd 20 g 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-21-jód-16 alfa-metil-l'-fenil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnénll,20-diont adunk hozzá és a keveréket nitrogén légkörben visszacsepegő hűtővel forraljuk 75 percig. A reakeióelegyet lehűtjük egy óra alatt szobahőmérsékletre. Majd 200 g jeges vizet adunk hozzá és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk 25 C° alatt. A keletkező vizes szuszpenzió pH-értékét 6,4-re állítjuk be, 23 ml telített vizes nátriumkarbonát oldat hozzáadásával. Csapadék válik ki, amelyet szűréssel különítünk el. A csapadékot addig mossuk vízzel, amíg a mosóvízben ibolyántúli fényt abszorbeáló anyag nem mutatható ki. A szüredéket és a mosóvizeket egyesítjük és kifagyasztva szárítjuk, miáltal a vízből szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot hét részletben 770 ml metanollal trituráljuk. A metanolban oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezután a szüredéket vákuumban 200 m-re töményítjük be és egy kolonnán vezetjük át, amely 60 g IR—120 jelzésű hidrogén típusú kationcserélő gyantát tartalmaz. A kolonnát addig mossuk metanollal, míg a mosóoldatok ultraibolya fényt elnyelő anyagot nem tartalmaznak. Az egyesített elüátumokat 15 ml-re töményítjük be és 150 ml étert adunk hozzá. A kiváló anyagot szűréssel különítjük el, éterrel mossuk és exszikkátorban 16 óra hosszat szárítjuk, mikor is 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-16 alfametil-l'-fenil-(3,2TC.)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-dion-21-dihidrogénfoszfátot kapunk. 62 mg 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-lű alfa-métil-l'-fenil-(3,l

2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion-21 -mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidben oldunk és annyi vízmentes káliumfluoridet adunk hozzá, hogy telített oldatot kapjunk. A keveréket 110 C°-on 20 óra hosszat hevítjük. Majd a lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk, ezt a kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkező termék 17 alfa, 21-epoxi-9 alfa-fluor-16 alfa - metil - l'-fenil-(3,2-c)pirazolo-4-