150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
22 150.732 62 mg l'-acetil-9 alfa - fluor-11 béta, 17 alfa, 21 -trihidroxi - 16 alf a-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidben oldjuk és annyi vízmentes káliumfluoridet adunk hozzá, hogy telített oldatot nyerjünk. Az elegyet 110 C°-on 20 órát hevítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfáton leszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék az r-acetil-17 alfa, 21-epoxi-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén és az l'-acetil-9 alfa, 21-difluor-ll béta, 17 alfa- dihidroxi-16 alfa-metil-{3,2-c)pirazolo- 4 -pregnén-20-on, mely vegyületek megoszlásos kromatográfia vagy szilikagélen való kromatograíálás útján választhatók szét. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagokként 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21- trihidroxi-16 ali'a-metil-4-pregnén - 3,20-dion helyett a 6 alf a-1-metil-, 6-béta-metil-, 6 alfa, 16 alfa-dimetil-, 6 alfa, 16 béta-dimetil, vagy 16-metilén-9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-21-trihidroxi-4-pregnén-3,20--diont, vagy a 6 alfa-metil-, 6 béta-metil-, 6 alfa, 16 alfa-dimetil-, 6 alfa, 16 béta-dimctil-, 6 alfa-metil-, 16-metilén-, 16 alfa-metil-, vagy 16 béta-metil-9 alfa-klór-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-dion vegyületeket felhasználva a fent leírt megfelelő származékokhoz jutunk. 9. példa: 1,5 liter alkoholmentes kloroformban szuszpendálunk 25,0 g 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil - 4-pregnén - 3,20-diont és 5 C° körüli hőmérsékletre hűtjük jégfürdőben, majd állandó keverés közben 750 ml hideg tömény sósavat adunk hozzá, majd 750 ml kis metanoltartalmű formaldehidet. A keveréket jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 5%-o-s szódabikarbóna oldattal mossuk, majd kétszer sóval telített vízzel. Az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal trituráljuk, hogy kristályos termékhez jussunk. A kapott anyag nern tartalmaz papírkromatográfiás úton kimutatható szennyezéseket a kiindulási anyagból, de ultraibolya spektrumában két elnyelési folt mutatkozik az oldószer sáv közelében {metanol-formamid, vagy benzol-n-hexán 1:1 arányú keverékében oldva). Ebből az anyagból 2,425 g-t háromszor átkristályosítunk benzol-n-hexánelegyből, mikor is a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-ll béta - hidroxirl6 alfa-metil - 4-pregnén-3-ont kapjuk, amely vegyület a szintézis következő lépéseire kiindulási anyagként további tisztítás nélkül alkalmas. 6 g 17 alfa, 20,2!Q,21-bisz(metiléndioxi)-ll béta-hidroxi-16 alfa-metil-4-pregnén-3-ont 35 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz 6 ml etilformiátot és kb. 1 g frissen készített nátriummetoxidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén légkörben, 1,5 órán át állni hagyjuk. Majd jégfürdőn lehűtjük és káliumdihidrogénfoszfát feleslegének telített vizes oldatával átsavanyítiuk. Ezután étert adunk hozzá és a terméket néhányszor 2%-os nátriumhidroxid vizes oldatával extraháljuk. A kivonatokat éterrel visszaextraháljuk, majd az éteres kivonatot 2,5 n hideg sósavval megsavanyítjuk és ezután metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat nátriurnklorid vizes telített oldatával mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkező, habhoz hasonló termék erős í'errikloridos reakciót mutat, éter/petroléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék a 17 alfa, 20,20,2l~bisz(meíiléndioxí)-11 béta-formiloxi-2-hidroximetilén-l6 alí'a-meül-4-pregnén-3-on, ez a vegyület infravörös spektrumában az A-gyűrűben jellegzetes hidroxirrietilént mutat, amely szerkezetet megerősíti az ibolyántúli tartományban alkalikus metanoloan Készített abszorpciós erteil /„,„„ max 242 m ÍJ, és 357 m /x. Ezenkívül a vegyület infravörös spektrumában erős maximumot mutat 5,84— 5,85 m /i-nál ós azonkívül .8,6 m M-nál is. Ezek a maximumok a 11-béta-íormiát-keletkezésére utalnak és jellegzetesek. 1,422 g 17 alfa, 2'0,20,21--bisz{metiléndioxi)-ll bé!:a-iorrniloxi-2-hidroximeciléri-16 alia-metil-4-pregnén-3-ont 18 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és 0,45 ml fenilhidrazint adunk hozzá. Ezt a reakciókeveréket 40 percig visszacsepegő hűtővel forraljuk nitrogén légkörben. Lehűtve a 17 alfa, 20.20,21-bisz(metiléndioxi)-ll béta-formiloxi-16 alfa-metil-í'-feml-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén válik ki. Fenti eljárásmódokkal, ha kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alía-metil-4-pregnén-3,20-dion helyett a 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 alía-dimeti]-4-pregnén-3,20-diont használunk, akkor a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-'ll béta-íormiloxi-6 alfa, 16 alfa-dimetil-l: -fenil-(3,2-e)pirazeIo-4-pregnént kapjuk. 720 mg 17 alfa, 20,20,21 - bisz{metiléndioxi)-ll béta-formiloxi - 16~meti]-i'-fenil) - (3,2-c)pirazolo-4--pregrtént 24 ml 6'0%-os vizes hangyasavval melegítjük gőzfürdőn közel 30 percig. A reagens feleslegét 50 C° körüli hőmérsékleten vízfürdőről vákuumban e5távolítjuk. A maradékról négy ízben n-hexánt párolunk le és aztán 60 C°-on nagyvákuumban szárítjuk, amikor is a 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alía-metil-l'-fenil-(3,2-c)pirazolol4-pregnén-20-on és a 11 bétaj 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alfa. - metil - l'-fenil~(3,2-c)pirazolo-4--pregnén-20-on 21-íormiát keverékét kapjuk. - Utóbbi nyerstermékből 5O0 mg-t feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 n metanolban oldott nátriummetoxiddal, szobahőmérsékleten nitrogén légkörben tíz percig reagáltatjuk. Az alkoxidet ecetsavval semlegesítjük és a terméket szárazra pároljuk, majd n-hexánt párolunk le róla. A maradékot Vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, amikor is a 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-l; -fenil(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-21 0-ont kapjuk. 10. példa: 0,5 milíímól 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-11 béta-hidroxi-2-hidroximetilén-16 alía-metil-4--pregnén-3-ont feloldunk 3 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 0,6 millimól nátriumacetátot és
