150730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid származékok előállítására

2 130.730 zük, hogy a 17alfa,21~dihidroxi - 6,16-dimetil-ll-hidroxi vagy keto-4-pregnén-3,20-dion 21-észterét klóranillal (tetraklórkinon) kezeljük, amikor is a megfelelő 17a]fa,21-dihidroxi-6,18-dimet.il-ll-hidroxi vagy keto - 4.B-pregnadién - 3,20-dion-21-észtert nyerjük. Az így nyert 4,o-pregnadién vegyületeket szelén dioxiddal dehitírogénezzük, amikor a 11-hidroxi vagy keto-17alía,21-dihidroxi-6,16-dimetil-l ,4,6-pregnatri én - 3,2Ü-dion~21-észtert kapjuk. A kapott 21-észtereket enyhe alkalikus hidrolízisnek alávetve nyerjük ' a szabad 21-aíkoholokat, majd ezeket rövidszénláncú alkilszulfohalogénekkel. reagáltatva a 21-helyzetben rövidszénláncú alkilszulfonáUal helyettesített 17alfa,21-dihidroxi-6,16-dimetil-l 1-hidroxi vagy keto-4,6-pregnadién-3,20~diont, a 17alfa,21-äihiäroxi-8,16-dimetil-11-hidroxi vagy keto - 1,4,6-pregnatrién - 3,20--diont, valamint 9-halogénszárrnazékait kapjuk. Ez utóbbi vegyületeket alkálifémjodiddal reagáltatva átalakítjuk a 24-jöd-17alí:a-hidroxi-6,16-dimetil-l 1-hidroxi vagy keto - 4,6-pregnadién - 3,20--dionná, 21-jód-17alfa-hidroxi-6,lö-dimetil-ll~rridroxi vagy keto - 1,4,6-pregnatrién - 3,20-dionná és ezek 9-helyzetben halogénatommal helyettesített származékaivá. Utóbbi vegyületeket redukálószer segítségével a megfelelő 17-alfa-hidroxi - 6,16-dimetil - 11-hidroxi vagy keto - 4,6-pregnadién - 3.20--dionná, 17alfa~hidroxi-6,16-dimetil-l 1-hidroxi vagy keto-1,4,6-pregnatrién-3,20-dionná és 9 halogénszármazékaikká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás során a klóranillal való dehidrogénezést a kiindulási anyag 21-észterszármazékain hajtjuk végre, hogy megelőzzük a dihidroxiaceton-oldallánc nagymértékű lebontását. Előnyösen a reakciót úgy kivitelezzük, hogy a reakciópartnereket valamely oldószer, mint pl. rövidszénláncú alkanoilészter. alkoholok, szerves savak, szerves savak és észterek elegye jelenlétében reagáltatjuk. Célszerű oldószerként a következők alkalmazása: etilacetát, propilacetát, etilalkohol, t-butilalkohol, ecetsav, vagy etilacetát és ecetsav keverék és ehhez hasonló oldószerek. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint a llbéta,17al:fa,21-trihidroxi-6,16alfa-dimetil-4-pregnén - 3,20-dion 21-acetátját szuszpencláljuk etilacetát és ecetsav keverékében és a vegyület súlyára számítva kétszeres mennyiségű klóranilt adunk hozzá. A szuszpenziót 15—20 óráig nitrogén légkörben a visszafolyás hőmérsékletén hevítjük, amikor1

is Ilbéta.l7alía,21-trihidroxi-6,16-alfa-dmietil - 4,8-pregnadién-3,20-dion-21-acetátot kapunk. A kapott termieket szerves oldószerrel való extrahálással és ezt követően aktivált alumíniumoxidon való kromatografálással kinyerjük. Klóranil helyeit (tetraklórkinon) más helyettesített kinonok is felhasználhatók. Hasonló módon átalakítható a megfelelő 11-ketovegyület 21-acetátja, mint pl. a 17alfa,21-dihidrox£-6alía,16alfa - dimetil - 4-pregnén-3,11.20-trion-21-acetát a megfelelő 17alfa,21-dihidroxi-6alfa,-16-alfa-dimetil-4,6-pregnadién-3,ll,20-trion 21-acetáttá. Egy másik kiviteli változat szerint a 11-kefovegyüleleket előállíthatjuk a megfelelő 11-hidroxivegyületeknek ecetsavas közegben krómtrioxiddal való oxidációjával. Ilyformán, ha llbéta,17alfa,21--trihidroxi-6,16-dimetil - 4,6-pregnadién - 3,20-dion-21-acetátot reagáltatunk krómtrioxid ecetsavas oldatával, akkor a 17alfa,21-dihidroxi-G,16alfa-dimetil-4,6-pregnadién-3,ll,20-trion-21-acetátot kapjuk. A szeléndioxidclal való dehidrogénezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a 17alfa,21~dihidroxi-6,16-dimetil-l 1-hidroxi vagy keto-4,6-pregnadién-3,2Ű-dion-21-észtert szerves oldószer jelenlétében szeléndioxiddal hozzuk össze. Szerves oldószerként pl. clioxánf, vagy alkoholt, mint t-butanolt alkalmazunk. A reakciót pedig megemelt hőmérsékleten k ivitelezzük. Azt találtuk, hogy a reakció lefolytatásánál higany kis mennyiségben való (célszerűen 1—2 csepp higany) jelenléte kívánatos, hogy a melléktermékek keletkezését meggátoljuk. Ha t-butanolt használunk oldószerként, úgy előnyös a reakciót az oldószer forráspontjának hőmérsékletén kivitelezni, amikor is a reakció mintegy 15 óra alatt befejeződik. A reakoiőelegyből a fémszelént szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és ezáltal 17alt'a,21dihidroxi-6,16--dimetil-11-hidroxi vagy keto - 1,4,6-pregnatrién-3,20-dion-21-észtereket, mint pl. ll-béta,17alfa.21--trihicroxi - 6, 16alfa - dimetil - 1, 4, 6 - pregnatrién-3,20-dion 21-acetátot, 17alfa,21-dihidroxi-6,16-dimetil-l, 4,6-pregnatrién-3,11,20-trion 21-acetátot és hasonló vegyületeket nyerünk. A kapott nyerstermék megfelelő tisztaságban papírkromaiográfiás tisztítással nyerhető, egyéb esetben azonban szilikagéles vagy aktív alumíniumoxidos kromatográfiával is tisztítható. A dehidrogénezett terméket, a változatlan maradt kiindulási anyagoktól való elkülönítése után. szükség szerint átkristályosíthatjuk etilacetátból, etilacetál-petroléter keverékéből stb. A találmány körébe tartoznak a 17alfa,21-dihidroxi - 6,16-dimetil - 11-hidroxi vagy keto - 4,6--pregnadién-3,20-dionok és a 17alfa,21-dihidroxi-6,16-dimetil-ll-hidroxi vagy keto-1,4-pregnatrién-3,20-dionok 21-dezoxi-származékainak, vagyis a Ivalfa-hidroxi - 6,16-dimetil- 11-hidroxi vagy keto-4,6-pregnadién-3,2'0-dionok' és a 17alía~hidroxi-6,16-dimeiil- 11-hidroxi vagy keto-1,4,6-pregnatrién- 3,20-dionok és ezek 9-halogénszármazékainak előállítására szolgáló eljárások is. A 21~dezoxiszármazékok előállítása céljából úgy járunk el, hogy egy rövidszénláncú alkilszulfohalogént, mint pl. metánszulfokloridot reagáltatunk 17alfa,21-dihidroxi - 6,16-dimetil-ll-hidroxivagy keto-4,6-pregnadién-3,20-dionnal vagy 17alfa-21-dihidroxi - 6,16-dimetil - 11-hidroxi vagy keto-l^^-pregnatrién-S^O-dionnal és ezek 9-halogénszármazékával. A reakciót előnyösen valamely terciér-aminnak, rnint pl. piridinnek jelenlétében végezzük 0—5 C° hőmérsékleten, amikor is a reakció mintegy 1 óra leforgása alatt befejeződik. ' A reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, a levált csapadékot elkülönítjük, szárítjuk és a 17alfa,21--dihidroxi - 6,16-dimetil-ll-hidroxi vagy keto-4,6--pregnadién~3,20-dion - 21-metánszulfonátof, a 17--al fa,21-dihidroxi-6,16-dimetil-l 1-hidroxi vagy keto-1,4,6-pregnatrién - 3,20-dion 21-metánszuiíonátot, illetve ezek 9-halogénszármazékait nyerjük. Az alkálifémjodid pl. nátríumjodid és a 17al!:a-21-dihidroxi - 6,16-dimetil- 11-hidroxi vagy keto-