150700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(a)kinolizin-származékok előállítására
2 150.700 megfelelő vegyület előállítása képezi, különösen e vegyület ama enantiomérj ének az előállítása, amely a (IV) képlet szerinti tényleges konfigurációt mutatja. Különösen vonatkozik a találmány az olyan (IV) képletű vegyület említett enantiomérj ének előállítására, amelyben R' etilcsoportot", R3 és R 4 pedig metilcsoportokat képvisel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban a hőmérséklet-adatok Celsius-fokokban vannak megadva; az egyes említett vegyületek konfigurációja tekintetében a rajzon feltüntetett megfelelő képletekre utalunk. 1. példa: 48 g 3-etil-l,2,3,4,8,7-hexahidro-9,r0-dimel,oxi--2--oxo-1 lb-benzo{a)kinolizint (V, racem-aiak) és 124.9 g (metoxíkarbonil-metilén) - triíenilfoszforán! 234 ml forró xilolban oldunk. Az oldatból 50 ml xilolt ledesztillálunk és a visszamaradó odatot 6 óra hosszat forraljuk nitrogén-légkörben visszscsepegő hűtő alatt. A lehűlt reakeiőelegyst 900 m3 benzollal hígítjuk, majd 35 ml tömény sósavat tartalmazó 9O0 ml vízzel extrahá'juk, utána pedig az, extrakciót 2,5 ml tömény sósavat tartalmazó 350 ml vízzel megismételjük. Az egyesített vizes kivonatot benzollal mossuk, 0° hőmérsékletre lehűtjük, káliumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extrahálájuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajhoz forró állapotban 2500 ml forró könnyűbenzint {ín, 80— -100') adunk fokozatosan, rázás közben hozzá, majd lehűlés után a kivált foszforán-íelesleget elkülönítjük, 1000 ml újabb könnyűbenzinnel (fp. 80—100°) melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. Az egyesített szüredéket bepároljuk, a maradékot 95 ml forró metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük, ülepedni hagyjuk és 0° hőmérsékleten huzamosabb ideig állni hagyjuk. Ily módon 26 g raeem 3-etil-l,2,3.4,6,7-hexahidro - 9,10»dimetoxi-2-metoxikarbonilmetilén-1 lb-benzo(a)kinolizint (IV) kapunk op. 107—110°. A metanolos anyalúgot bepároljuk, a visszamaradó olajat 500 ml könnyűbenzinnel (fp. 60— 80°) forraljuk, majd lehűtjük és a könnyűbenzines oldatot dekantáljuk a kapott gyantaszerű üledékről. A könnyűbenzines oldat bepárlása után olajszerű maradékot kapunk, ezt 20 ml metanolban oldjuk, az oldatot a leválasztandó termék egy kristályával beoltjuk és állni hagyjuk; ily módon 10,69 g szilárd keveréket kapunk. Ezt forró könnyűbenzinnel (100 ml, fp. 60 80°) digeráljuk, majd lehűtjük, a nem oldódó részt szűréssel elkülönítjük; ily módon 3,54 g reagálatlan 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro~9,lj0-dimetoxf-2-oxo-llb-benzo(a)kinolizint (V) kapunk, op. 109—111°. A könnyűbenzines szüredéket bepároljuk és a maradékot néhány ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon további 3,02 g raeem 3-etil-l.2,3,4.6,7--hexahidro-8,10-dimetoxi-2-metQxikarbonilmetilén-llb-benzo(a)kinolizint kapunk, amely 109—111°on olvad. Az egyesített terméket metanolból átkristálvosítva 27,07 g tiszta raeem 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi - 2-metoxikarbonilmetilén-llb-benzo(a)kinolizint (IV) kapunk színtelen prizmás kristályok alakjában; e termék olvadáspontja 110—112°. (Ha ezt a terméket a 110—111° olvadásponttá kiinduló anyaggal keverjük, a keverék olvadáspontja 86—101°-ra csökken.) A termék színképe (káliumkloriddal tablettává sajtolva) erős sávokat mutat 1715 cm""1 (alía,bétatelítetlen észter) és 1640 cm"1 (konjugált etilénkötés) értéknél. 2. példa: 1 g raeem 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-2-metoxikarbonilmetilén - llb-benzo(a)kinolizin (IV) 15 ml 2 n sósavoldattal készített oldatát 1 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatból lehűléskor a 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9.10-climetoxi-llb-benzo(a)kinolizin (IV) raeem hidrokloridjának hidrátos kristályai válnak le. 90° hőmérsékleten történő előzetes szárítás után a kapott 1,0° kristályos termék 144—146°on üvegszerű tömeget képez. Ha ezt némi sósavat tartalmazó vízből átkristályosítjuk, színtelen, lapos tűkristályokat kapunk, ezek előzetes szárítás után. 14.6—148°-on üvegszerű tömeget képeznek. 3. példa: (+)-3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro - 9,10- dimetoxi-2--oxo - llb-benzo(a)kinolizint (V), [<*]"' = -(-95° (c = 1, etanolban), az 1. példában leírthoz hasonló módon (metoxikarbonilmetilén)-trifenilfoszforánnal reagáltatunk; ily módon (—)-3-etil-l,2,3--4,6,7-hexahidro - 9,10-dimetoxi - 2-metoxikarbonilmetilén - llb-benzo(a)kinolizint (IV) kapunk, op. 105.5—-107°, [a|23,5 = _42° <c = 1, metanolban). 4. példa: (~-)~3~ctil - 1,2,3,4,6,7-hexahidro - 9,10-dimetoxi-2--oxo - llb-benzo(a)kinolizint (V), [«] J = —93,5" (e = 1, etanolban), az 1. példában leírt módon (meíoxikarbonil-metilén)-trifenilfoszforánnal reagáltatunk; ily módon (+)-3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro - 9,10-dimetoxi - 2-metoxikarbonilmetilén-llb-benzo(a)kinolizint (IV) kapunk, amelynek olvadáspontja 105,5—107°, M23 = +42° (c = 1, metan ólban). A telítetlen észternek ebben az optikai enantiomérj ében az aszimmetria-központok sztereokémiái konfigurációja ugyanolyan, mint a (—)-emetinben, ha ugyanis az észtert redukáljuk, a terméket homoveratrilaminnal reagáltatjuk és a kapott homoveratrilamidot benzoics oldatban foszforilkloriddal cikhzáljuk, (+)~0-metilp?zichotrint kapunk, amely azonos a természetes alkaloiddal. A (-f-)-O-metilpszichotrin redukciója útján a kívánt (—-)-emetinhez jutunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Elj (IV) általános képlet szerinti benzo(a)kinolizin - származékok előállítására, amely képlet kiterjed az ábrázolt szerkezet tükörképének megfelelő vegyületre is és amelyben
