150699. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2, 4-diamino-aril-metil-pirimidinek előállítására
Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •w ^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.699 SZÄM Nemzetközi osztály: C 07 cl 2 WE-238 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 6-10 Javított eljárás 2,4-diamino-aril-metil- pirimidinek előállítására The Wellcome Foundation Ltd., cég London (Anglia) Feltalálók: Stenbuek Paul vegyész, New York (USA), Hood Harold Malcolm vegyész, London (Anglia) A bejelentés napja: I960, november 19. Angliai elsőbbsége: 1959. november 20. A szabadalom a 149 799 1. sz. törzsszafeadalom pótszabadaíma A 2,4-diamino-5-aril-meül-pirimidinek csoportja sok olyan vegyületet tartalmaz, amelyeknek kemoterápiás hatásuk van. Különösen a 2,4-diamino-5-(3,4-dialkoxi-benzil)~pirim.idinek — amelyek esetleg további helyettesítőket tartalmaznak a benzol-gyűrűben — bírnak igen erős antibakteriális aktivitással, különösen Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes és Staphylococcus aureus ellen, beleszámítva az antibiotikumok ellen rezisztens törzseket is. Az ilyen vegyületek szulfanilamidokkal kombinálva szinergizmust mutatnak és ezen kombinációk hatásosak az Eimeria tenella kórokozó protozoon ellen, amely a baromí'icoccidosis kórokozója. Fenti vegyületek bővebb kivizsgálását megakadályozta az előállítási költségek magas volta. Előállításuk kiindulási anyagai eddig a megfelelő aromás aldehidek voltak. A szintézis hét lépésből állt: a) az aldehidet maionsavval kondenzálták, b) a keletkező /^-aril-akrilsavat észterezték, c) az CN [ I Ar — CHO + CH, észtert redukálták, d) a keletkezett />'-aríl-propionsav észtert hangyasavészterrel kondenzálták, e) a keletkezett a-formil észtert guanidinnel kondenzálták, f) a keletkezett 2-«-amino-4-hidroxi-5-aril-metil-pirimidint klórozták, g) a 2-amino-4-klór-5-aril-metil-pirimidmt amidálták a végtermék előállítására. Míg az első három lépésnél (a—c) a kitermelések kiválóak, a további lépéseknél (d—g) a kitermelések nem kielégítőek. A lépések nagy száma és az utolsó négy lépésnél mutatkozó gyenge kitermelések szorzata azt eredményezi, hogy a végtermékek előállítási költsége túl magas a sok lehető felhasználási terület kiaknázására. A törzsszabadalom szerint aromás aldehidet kondenzáltunk különböző ^-helyettesített propionitrilekkel és az így nyert terméket, (amely az la és Ib izomerek keveréke) guanidinnel kondenzáltuk, miáltal a 2,4-diamino-5-aril-metil-pirimidint állítottuk elő jó kitermeléssel. A reakcióegyenlet a következő: .JÍvO 1 Y CN CN 1 NH — CH — C + Ar -CH-, -1 - C + H2 N — C — NH2 CH2 — Z CH Z -—HZ (la) (Ib)
