150584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és sóik előállítására

150.584 3 Sorsz. Vegyület Analgetikus hatás (kodein = 1) 11. l-(3'-dimetilaminopropil)-2-metil-3-fenil-indol (HC1) 0,28 12. l-(l'-metil-2'-dimetüaminoetil)-2-metil-3-fenil-indol (HC1) ' 0,44 Í3. N-{2-dietilaminoetil)-2,3-difenil-indol (bázis) 0.14 14. l-(2'-dietilaminoetil)-2-metil-3-fenil- • -indol (bázis) 0,23 Láthatjuk a fenti táblázatból, hogy számos ilyen vegyület analgetikus hatása közel egyenlő nagy a kodeinével. Meghatároztuk továbbá az I. táblázatban felsorolt vegyületek közül többnek az akut toxicitását is, egérnek történő intraperitoneális vagy intravénás beadás esetén. Az akut toxikusságot az LD50 mg/kg (az állat súlyára vonatkoztatva) adagja fejezi ki, amely a kísérleti állatok 50%-át megöli.' E kísérletek eredményeit az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze; e táblázatban az egyes vizsgált vegyületek sorszáma megegyezik az I. táblázat szerinti számozással. II. táblázat Vegyület sorszáma Toxikusság, mg/kg Vegyület sorszáma Intraperitoneális Intravénás beadás esetén 1. 110 31 2. 400 60 3. 100<LD50

<150 55 4. 100 45 5. -— 78 6. — 60 7. 100 < LD50 < 150 -40 9. kb. 150 55 10. — 58 11. 75 <LD50

<100 63 12. 150 <LD50

<200 70 Összehasonlításként megemlítjük, hogy a kodein akut toxikussága intraperitoneális injekcióban történő beadás esetén 150 mg/kg, intravénás injekcióban történő beadás esetén pedig 75 mg/kg. A klinikai kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy arthritis, lumbago és egyéb reumatikus bántalmak esetén a betegek napi 1—6 tabletta (egyenként 25 mg l-(r-metil-2'-dimetilaminoetil)-3-fenil-indol hatóanyagtartalommal) beadásának hatására mentesültek a fájdalmaktól. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi páldák szamléltetik. 1. példa: Kiinduló anyagként 3-fenilindolt alkalmazunk, amely az alábbi módon állítható elő: 12,4 g fenilacetaldehidet és 10,8 g fenilhidrazint hidegen összekeverünk ás a keveréket 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd l

/2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Ezután 100 ml etanolt és 25 g cinkkloridot adunk az elegyhez és egy óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a kicsapódott cinkklcridJ

komplexet leszívatással elkülönítjük. A komplexet 3%-os sósavval forraljuk, amikor is leválik a 3-fenilindol, amely 86—88 C°-on olvad. Tisztítása ligroinból való átkristályosítással történik. 19,3 g fenilindolt 100 ml vízmentes toluolban oldunk, 5 g porított nátriumamidot adunk az oldathoz és keverés közben felforraljuk. V2 órai forralás után 14 g C1-CH-CH2

-N(NH

3

)

2

képletű CH3 amint adunk 25 ml toluolban oldva cseppenként, V2

óra alatt a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután még 2 óra hosszat forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtő alatt, majd forrón leszűrjük. A szüredéket egyszer 200 ml és kétszer 100—100 ml 3%-os sósavval kirázzuk. A sósavas oldatot a toluol eltávolítása céljából éterrel kirázzuk, majd 25%-os nátriumhidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist összesen 500 ml éterrel kirázzuk és az éteres oldatot káliumkarbonáton szárítjuk. Leszűrés után az étert ledesztilláljuk és a maradékot vákuum alatt desztilláljuk; a bázis 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 189—200 C° hőmérsékleten desztillál át. Ez a bázis sárgásbarna viszkózus olaj, amely izopropanolos oldatban sósavval kezilve igen könnyen átalakítható hidrokloriddá, amely kicsapódik az oldatból. A kapcsolási reakció révén l-(l'-metil-2'-dimetilaminoetil)-3-fenil-indol-hidroklorid (op. 229.9—231,6 C°) és l-(2'-metil-2'-dimetilaminoetil)-3-fenil-indol-hidroklorid (op. 184,1—186,6 C°) elegye képződik. E két vegyület szétválasztása frakcionált kristályosítással történhet, a két vegyület viszonylagos hozama 75% ill- 25%. A fentihez hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt további hasonló vegyületek is: l-(l'-metil - 2'-dimetilamiinoetil) - 2-metil - 3-fenil-indol; a szabad bázis 0,05 mm tíg-oszlop nyomás alatt 170—172 C°-on forr; l-(r-metil-2'-dimetilaminoetil)-2-fenil-indol; a szabad bázis 0,05 mm Hg-o.szl3p nyomás alatt 165—168 C°-on forr; 1-(1'-metil - 2'-dimetilaminoetil) - 2-fenil - 3-metil-indol; a szabad bázis 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 168—170 C°-on forr; l-(3'-dimetilaminopropil) - 2-metil - 3-fenil-5-klór-indol; hidrobromidja 163,9—137,7 C°-on olvad: l-<r-metil-2'-dietílamiinoetil)-2-metil-3-.fenil-indol; hidrokloridja hevítés közben bomlik; l-(l'-metil- 2'-dimetilaminoetü) - 3-fenil-7-klór-indol; hidrokloridja 184—186 C°-on olvad;