150540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izonikotinsav-tioamidok előállítására

Megjelent: 1963.-szeptember 3.0.

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMILEÍRÁ^.ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL J

c M

IbO.540 SZÁM llVPr

Sí / X-H- /

Nemzetközi osztály: GO—842 ALAPSZÁM , Magyar oáztály:

C 07 d2 12 p 1—5

...... ........!......... - - - ...... "" - C

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

Eljárás helyettesített izonikotinsav-tioamidok előállítására

Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest

Feltalálók: Fuchs

Oszkár,

Senkariuk Vladimir,

Nemes

András, Lázár Árpád, Somogyi Tibor

A bejelentés napja: 1962. február 14.

Ismeretes, hogy a 2-etil-izonikotinsav-tioamid hatékony gümőkórellenes anyag. E vegyületet és 2-helyettesítésű analógjait a 300 250 számú angol. Szabadalom szerint 2-helyettesítésű izonikotinsavamidokból két lépésben állítják elő úgy, hogy a megfelelő savamidból foszforpentoxidos vízelvonással a 2-helyettesítésű izonikotinsav-nitrilt nyerik, ezt desztillációval elkülönítik, majd abszolút körülmények között, katalizátor jelenlétében száraz kénhidrogéngázzal tioamiddá alakítják. A foszforpentoxidos vízelvonás magas kiviteli hőmérséklete folytán e lépésben kátrányosodás tapasztalható. Ugyancsak nem előnyös üzemi kivitelezhetőség szempontjából az, hogy a nitrilt desztillációval kell elkülöníteni, továbbá a kénhidrogénes reakciónál megkívánt abszolút körülmények biztosítása is különös gondosságot igényel.

Az előbbiekben említett helyettesített izonikotinsavtioamidok a 149 040 lajstromszámú magyar szabadalomban leírt eljárással a megfelelő izonikotinsav-amid foszforpentaszulfidos kezelésével is előállíthatok. Az eljárás 12%-o.s kitermelése — amely igen kedvezőtlen és kétségessé teszi ipari alkalmazhatóságát — a tioamid képzés magas hőmérsékletén előálló kátrányosodás következménye. A tioamid képzése ebben az eljárásban is abszolút közegben történik.

Kísérleteink során azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a 2-helyettesítésű izonikotinsav-amidokból egyszerű, iparilag jól kivitelezhető eljárással és igen jó kitermelés mellett állítható elő a megfelelő 2-helyettesítésű izonikotinsav-tioamid, a 2-helyettesítésű izonikotinsav-nitril elkülönítése nélkül. Felismerésünk szerint a 2-he- Ivettesítésű izonikotinsav-amid ok foszforoxikloridos kezeléssel könnyen átalakíthatok a megfelelő ÍSonikotinsav-nitril sósavas sójává, amely vízben jól oldódik és amelyből kipreparálás nélkül, vizes oldatban a megfelelő izonikotinsav-tioamid képezhető.

Eljárásunk egyik különösen előnyös kiviteli módja az, hogy a 2-helyettesítésű izonikotinsavamidot foszforoxikloridban oldjuk s az oldatot 75—90 C°-on melegítjük. E reakció során a megfelelő izonikotinsav-nitril sósavas sója keletkezik, amely mellől a foszforoxiklorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott terméket jégre öntjük. A keletkezett vizes oldatban levő foszforsavat alkálilúggal vagy alkálikarbonáttal semlegesítjük, majd az oldatot kevertetés közben alkáli, illetve ammónium-szulfid vagy -poliszulfid vizes oldatával reagáltatjuk. A kivált 2-helyettesítésű izonikotinsav-tioamidot szűrjük, szárítjuk és szükség esetén szerves oldószerből, célszerűen etanolból átkristályosítjuk. A 2-helyettesítésű izonikotinsav-amidra. vonatkoztatott kitermelés 75—85% között van.

Találmányunk előnye, hogy az előállítást a közbenső termék kipreparálása nélkül, az abszolút közeg és a kátrányosodás kiküszöbölésével, iparilag könnyen reprodukálható módon és jó kitermeléssel teszi lehetővé.

Találmányunk szerint a 2-alkil-, aril-,

alkoxi-, vagy acil-helyettesítésű és 6 halogén helyettesítésű izonikotinsav-tioamidok is egyszerűen és jó kitermeléssel állíthatók elő.

Találmányunk eredménye nem volt az irodalom alapján előrelátható,' hiszen az ott leírt abszolút körülményekkel szemben vizes közegben dolgozunk s az irodalomban magas hőmérsékleten leírt műveleteket alacsonyabb hőmérsékleten, sokkal ki-