150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására
150.507 12-helyzetei között egy oxigénhíd van, ez a híd pedig a 12-helyzetű karbonil funkciós csoport és a 6-helyzetű hidroxilcs'oport közötti hemiketálképződés révén keletkezett. Ezek a vegyületek kristályos állapotban túlnyomórészt hemiketálszerkezetet mutatnak, ami kitűnik az infravörös •elemzésből is, ugyanis hiányoznak a karbonil abszorpciós sávjai az 5^-6 /A'tartományban. Az ilyen szerkezetek természetesen egyénsúlyban vannak a különösen oldatban, és ha itt hemiketál-vegyületékről beszélünk, ezen az elnevezésen egyaránt értjük a cisz-lla-halogén nem-ke tálos vegyületeket és a hemiketált is. A szóban forgó új epoxivegyületek a lla-halogénl,4,4a,5,5a,6,ll,lla,12,12a-dekahidro - 3,10,12,12a - tetrahidroxi-l,ll-dioxo^2--karboxamidohaftacén-6,12-epoxidok. A szóban forgó új. halogénvegyületeket a továbbiakban az egyszerűság kedvéért tetraciklin-6,12-hemiketáloknak fogjuk, nevezni. A halogénezést; amint már közöltük, úgy végezzük, hogy egy alkalmas tetraciklint (I) enyhe halogénezőszerrel reagáltatunk valamely közömbös oldószerben. Alkalmas kiinduló tetraciklin-vegyületek lehetnek a tetraciklin, oxitetraciklin, klórtetraciklin, 6-demetiltetraciklin és 6-demetilklórtetraciklin. A kiinduló tetraeiklin-vegyületnek természetesen egy 6-hidroxil helyettesítéssel kell rendelkeznie, hogy hemiketál-szerkezet képződjék. A találmány szerinti új lla-halogen-tetraciklinek előállításához, amelyekben a halogén Cl, Br vagy J, számos halogénezőszer alkalmazható valamely közömbös oldószerben. Megfelelő halogénezőszer a bróm, klór, jódklorid, jódbromid, valamely rövid szénláncú alkánsavámidnak N-klór, N-jód és N-brómvegyülete, például az N-klór- és N-^brómacetamid, szénhidrogéndikarboxilhalogénsavimidek, például az N-klór-, Nnbróm- és .N-jódszukcinimid, -ftálimid stb., és N-halogénezett rövid szénláncú alkanoil-andlidok, pl. az N-ibrómacetanilid, propionanilid stb., a 34dór-, 3nbróm, 3,5-diklór- és 3,5--dibróm-5,5-dimetilhidantoin; piridiniumperbromid-és -perklorid-hidrogénhaíogénidok. pl. a piridiniumperforomid-hidrogénbromid; . piridinium-perklorid-hidrogériklorid; és rövid szénláncú alkilhipokloritok, pl. a harmadrendű butilhipoklorit. Nyilvánvaló, hogy .minden általában használatos halogénezőszer alkalmazható, a fent felsorolt vegyületek azonban előnyösek. Általában előnyös minden mól kiinduló tetraciklin-vegyületre 1—1,2 mól halogénezőszert használni. ';„Közömbös oldószereken" olyan oldószereket értünk, amelyek a reakció körülményei között nem reagálnak nem (kívánt módon sem a kiinduló vegyületekkel, sem pedig a végtermékekkel. Némi laboratóriumi kísérletezéssel kiválaszthatók az e folyamathoz alkalmas oldószerek. Ilyen oldószerek például a dioxán, tetrahidrofurán, a dietilénglikol metilétere (diglyme) és az etilénglikol metilétere (monoglyme). Rendszerint előnyös, bár nem lényeges, hogy a reakciókeverék ne tartalmazzon vizet, ha a kiinduló vegyület lla-bróm- vagy jódvegyület, amely vízzel szemben kissé érzékenynek tűnik, Ha a reakciókeverék .vizet tartalmaz, a 11a-bróm-vagy -jód-vegyületeket nem szabad hosszú ideig kitenni a víz hatásának, hogy elkerüljük az előállítani kívánt termék hozamának csökkenését. A hőmérséklet nem látszik lényegesnek ebben a folyamatban, 0 és 50 C° közötti hőmérséklet megfelel. Az 50 C° feletti hőmérsékletet lehetőleg kerülni kell, mivel magasabb 'hőmérsékleten 5a,6-anhidro-vegyületek képződhetnek, ami csökkenti az eljárás hatékonyságát. A legkedvezőbb reakciókörülményeknek, pl. a hőmérsékletnek, oldószernek, halogénezőszernek stb. a megválasztása szokványos kísérletezés kérdése. Előnyös egy olyan oldószer választása, amelyből a lla-halogén-termék képződése közben kikristályosodik, különösen a bróm- és jód-vegyületek esetében. Azt tapasztaltuk például, hogy 1 :1 arányú benzolnmonoglyme (etilénglikol metilétere), előnyös oldószerrendszer az oxitetraciklin 11a-brómozására. A képződő termék könnyen elválik a reakciókeveréktől. Ha ez a termék hosszabb ideig oldatban marad, jelentékeny mértékben bomlik, s ezáltal lényegesen csökken a hozama. A lla^bróm- és jód-vegyületek, mint már említettük, vízzel szemben igen érzékenyeknek mutatkoznak. A 11a—bróm-5-hidroxitetraciklin-6-12--hemiketál-hidrobromid vízben oldódik, és kb. 2 pH-jú oldatot ad. A termék. 1,5 óra múlva nem volt kimutatható, ugyanis megbomlott, és valószínűleg egy lakton képződött. Ha a lla-ha-Jogén-terméket acetonnal forraljuk, nagy menynyiségben keletkezik a kiinduló vegyület, az 5-hid.roxitetraciklin. Ha a lla-íbrómhemiketált vizes nátriumditionit-oldattal kezeljük1 , szintén megkapjuk a kiinduló anyagot. Előnyösen rendszerint úgy járunk el, hogy a klórhemiketál-vegyületeket vízzel elegyedő oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonban, az etilénglikol di- rövidebb szénláncú alkilétereiben, propi'lénglikolban stb. állítjuk elő. Ha a reakció keveréket vízzel egyszerűen felhígítjuk, megkapjuk a terméket, a víz ugyanis kicsapja a lla-klórtetradklin-6..12-hemiketált. A lla-klór-vegyülétek nem látszanak oly mértékben reakcióképeseknek, mint a megfelelő 11a-bróm-vegyület, ezáltal csökken készítés közben a különleges kezelés szükségessége. Ezek tényleg meglehetősen állandók vizes oldatokban, még ~ kis pH-értékek esetébén is. A lla-klórtétraciklin-6,12-hemiketál-hidrdklorid pl. vízben tartva kb. 1 pH—nál 18 órán át szobahőmérsékleten nem mutat észlelhető bomlást. A lla-fluortetraci'klineket úgy állítjuk elő, hogy a kiinduló tetraciklin-vegyületet összehozzuk perklorilfluoriddal valamely erős lúg, előnyösen egy alkálifémhidroxid vagy ^alkoxid jelenlétében.-. A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot feloldjuk a kiválasztott oldószerben, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomú alkanolban,. amely legalább ekvimolekuláris arányban
