150497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fanilalanin származékok előállítására

Megjelent: 1963. augusztus Í5. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG «gr ^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.497 SZÁM Nemzetközi osztály: C—07—c4 ME—502 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12—q—1—13 K^HvemmaKexwEmmma Eljárás új fenilalanin származékok előállítására Merck & Co., Inc. cég, Rahway, New Jersey (AEÄ) Feltalálók: Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, New Jersey (AEÁ), Bollinger Frederick W. vegyész, Westfield, New Jersey (AEÁ) A bejelentés napja: 1981. augusztus 8. AEÄ-beli elsőbbsége: I960, augusztus 29. A találmány tárgyat új aminosavaknak, közelebbről az alfa-alkil- és az alfa-beta-dialkil-beta-trihid-roxifenilalaninok, valamint fenti vegyületek észtereinek előállítására szolgáló eljárás képezi. A fenti vegyületek az A) általános képlettel ábrázolhatók — ahol Rí és R3 hidrogén vagy alkilgyök, R2 rövidszénláneú alkil-gyök, R4 és Rs hidrogén vagy rövidszénláncú alkanoil-gyök — illetve az A) képlet szerinti különféle vegyületek nem toxikus addíciós sói. Megállapították, hogy az alfa-metü-3,4~dihidroxifenilalanin jó vérnyomáscsöökentő szer, mely in vitro gátol néhány aminosav dekartacxilázt, közelebbről in vitro és in vivo gátolja a dihidroxifenilalanin dekarboxílázt. Hatására in vivo az agyban a szerotonin, valamint 'mind az agyban, mind a szívben a kateeholaminok koncentrációja csökkent. Nem isrneiretes, hogy e hatások közül a klinikai gyakorlatban melyik szükséges a vérnyomás csökkentésére, azonban úgy vélik, hogy a hatások együtt szükségesek. Azt találtuk, hogy az alfa-alkil- és alfa, beta-dialkil-trihidroxifenilalaninok, valamint észtereik lényegesen hatásosabbak az összes élettani hatás tekintetében mint az alfa-nietil-<beta~3,4-dihidroxifenilalanin. Azt találtuk, hogy az alfa-metil-3,4,5--trihidroxifenilalanin, az alfa-metil-2,3,4-trihidroxifenilalanin, az alfa- metil - 2,3,5 - trihidroxiíenilalanin és az alfa - metil - 2,4,5 - trihidroxif enilalanin, valamint e vegyületek észterei és sói különösen hatásosak e tekintetben. Ezek a trihidroxi vegyületek általában hatásosak mind az emlős dekarboxiláz gátlásában mind a szöveti aminők csökk ent ésében. Ezek a vegyületek a noradrenalinszerű vegyületek előállítása során is felihasználhatók közbenső termékként. Ilyen vegyületeket az aminosav dekar'boxilálásával, majd a kapott amin béta-helyzetű szénatomjának hidroxilálásával állíthatunk elő. A dekarboxilálás enzim-katalizátor (pl.: emlős dekarboxiláz, mely könnyen nyerhető őrölt sertés vagy marha vese vagy máj vizes kivonatának bepárlásával) alkalmazásával történhet. Az aminosavat az enzimmel és a piridoxilfoszfát koenziminel 37°-ra 'melegítjük vizes közegben, melyet 6,8 pH-értékre pufferolunk, s így kapjuk a megfelelő amint. A beta-nelyzetű szénatom hidroxilálása többféle módon történhet, melyek közül az egyik emlős májszeletek (pl. szarvasmarha és sertés) jelenlétében, 6,8 pH-értékre pufferolt vizes közegben, hevítéssel történő enzimes átalakítás. A kapott termék dlihidroxifenilalanin, mint ismeretes, a noradrenalin-típusú szerkezetű vegyületek vérnyomásemelő gyógyszerekként kerülnek felhasználásra, a találmány szerinti eljárással előállított termékek ilyen vegyületek előállításának értékes közbenső termékei. A kapott termék dihidroxifenilalanin. Mint ismegyületek kiinduló anyaga a B) általános képlettel ábrázolható ketonok valamelyike. Ilyen ketonok az I. reakcióvázlaton ábrázolt két különböző eljárással állíthatók elő. A fenti szerkezetű ketonokból kiindulva a találmány szerinti eljárásnak két általános módja van. Ezek a II. és a III. reakcióvázlatokon vannak ábrázolva, melyek az eljárásokat vázlatos kémiai folyamatmenettel ábrázolják. Az ezekre a reakciókra vonatkozó részletek az alanti példákban találhatók. Az első eljárás általában a fenti ki-