150485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 150.485 1. példa: 3. példa: 5 g 2-.kló.racetamido-5-iklóribenz:ofenont 200 ml metanolos ammóniával közönséges hőmérsékleten mindaddig kavarunk, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldatot ezután 5 napon át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A tiszta borostyánkő színű oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml dietiléter és 100 ml víz iközött eloszlatjuk. Az éteres réteget 150 ml benzollal felhígítjuk és 180 ml 2 n sósavval több adagban extraháljuk. A sósavas kivonatokat —• melyek a reakcióterméiket tartalmazzák — nátriumhidroxid oldattal jég jelenlétében semlegesít jük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradék dietiléter hozzáadására a 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont adja. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 92,4 g (0,4 mol) 2-aanino-5-lkló;rbenzofenon 500 ml dioxánnal készített, kavart, hideg (10—15°) oldatába egyidejűleg kis részletekben, 56,5 g (0,5 mol) klóracetilkloridot és 166 ml 3 n .nátriumhidroxidot adunk oly sebességgel, hogy a semleges kémhatást fenntartsuk. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet 'megsavanyítjuk, vákuumban kis térfogatra sűrítjük be és vízzel felhígítjuk. A 2-klóraeetamido^5-<kló,rbenzofenon'ból álló reakeióterméket benzollal extraháljuk és benzol, éter és petróleum elegyében kristályosítjuk, olvadáspont 117—118°. 2. példa: 3 g 2-(a-bróim-propioina!mido)-'5-klór-i

benzofeno.nt közönséges hőmérsékleten 100 ml metanolos ammóniában feloldunk. 4 nap múlva a tiszta, borostyánkőszínű oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között eloszlatjuk. A reakciótermék egy részét leszűrjük és további 2 adagot kaphatunk, ha az éteres oldatot betöményítjük. A kapott 7-iklór-3-metil-5--fenil-l,4-l

benzodiazepln-2(lH)-ont benzol és petroléter elegyében kristályosítva 220—221° olvadáspontú termékhez jutunk. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 14 g (65 mmol) «^broim-propionil-ibromidot és ekvivalens mennyiségű 3 n nátríümhidroxidot kis adagokban 11,6 g (50 mmol) 2-ámino-5-4tlór-benzofenon 200 ml dioxánnal készített, kavart, hideg (10°) oldatához adunk. Az a-ibróim-propionil-biromidot és a nátriumhidroxidot váltakozva oly sebességgel adagoljuk, hogy a hőmérséklet 10° alatt maradjon és az elegy semleges vagy gyengén lúgos legyen. A reakció 30 perc cmúlva fejeződik be. Az oldat végső pH-ja semleges. Az -elegyet vízzel és jéggel felhígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A gumiszerű maradékot éter-petroléter elegyében kristályosítjuk. A kapott 2-{a-Jbróm-propionamido)-5--klór-ibenzofenont éter-petroléter elegyében átkrißtalyositjuk, amikor 114—115° olvadáspontú színtelen tűket kapunk. 3,2 g 2^2-'brám-N-allilaiCetamido)-5-klór4>enzofenon 25 ml metanollal és 30 ml 21%-os atnmóniás metanollal készített oldatát éjszakán át 25°on állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban besűrítjük (vízfürdő-hőmérséklet 20—25°). A maradékhoz 100 ml étert adunk és az ammóniumbromid el• méleti mennyiségét leszűrjük. Az éteres oldatot 1 órán át derítőszénnel kezeljük, megszűrjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot éter és petroléter elegyében (1 :9) kristályosítjuk. Ily módon az l-allil-7-klór-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 97—100°. Hexánban végzett átkristályosítás után prizmák színtelen fürtjei keletkeznek, amelyek olvadáspontja 105—106°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk : 231,5 g (1 mol) 2-a:mino-5-klór-ibenzofenon és 231,5 g (1,2 mol) p-tolil-szulifonilklorid 1 liter piridinben készített oldatát IV2 órán át visszafolyatás közben főzzük. Ezután 5 ml piridimt ledesztillálunk, a maradékot vízbe öntjük és mindaddig kavarjuk, amíg a reakciótermék meg nem szilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük és 600 ml forró benzolban feloldjuk, majd 150 ml 40%-os nátriumhidroxid oldat óvatos hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. A kavarást és visszafolyatást 1 órán át folytatjuk, miközben a nátriumsó szilárd tömeg alakjában lerakódik, amely további kavarás hatására krémszínű pasztává alakul. A szuszpenziót 25°-ra lehűtjük, megszűrjük, ötször 200 ml forró benzol-adagokkal, majd háromszor 200 ml vízzel kimossuk. A 2-(p-to3il-szulfonamido)-5-iklór-benzofenon nátriumsóját vákuumban 80°-on megszárítjuk, amikor 348,5 g krémszínű port kapunk. Dimetilformamid és kloroform elegyében végzett átkristályosításkor sárgás tűk keletkeznek, amelyeik olvadáspontja 298—299°. A 2-tosila'mido-5-klór-benzofenon nátriumsójának 31,5 g-ját (76,8 mmol) 300 ml vízimentes acetonitrilben szuszpendáljuk és 13,3 ml (18,7 g —= 155 romol) allilbr orrúddal IV2 órán át visszafolyatás közben főzzük. A krémszínű voluiminózus nátriumsó hamarosan reakcióba lép és a nátriumbromid finom, fehér csapadéka keletkezik. Ezt leszűrjük és a színtelen oldatot vákuumban besűrítjük, amikor színtelen olajhoz jutunk. Ez olaj 25 g-ját 40 ml jégecetben feloldjuk, majd 300 ml 70%-os kénsavhoz adjuk 10i5°-on. Az elegyet kavarjuk és 8 percen át 145°-on hevítjük. A keletkező sötét, tiszta oldatot 2 liter aprított jégre öntjük és kfo. 1 liter vízzel felhígítjuk. A gumiszerű szilárd terméket 1,5 liter éterben feloldjuk és az éteres réteget 1 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel kimossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot 75 ml metanolban kristályosítjuk. Ekkor a 2-allilamino-5--klór-benzofenon sárgás tűihez jutunk, amelyek olvadáspontja 75°. Metanolban végzett átikristályosítás után az anyag olvadáspontja 76—77°. 3,07 g (11,3 mmol) 2-allilamino-5-klór-tbenzo-. íenon 100 ml éterrel készített oldatát 1,1 ml (6 mmol) brómaeetilbroimiddal kezeljük. Az éteres oldatot ezután 100 ml vízzel kiimossuk. E műveletet egyszer 0,5 ml, majd háromszor 0,3 ml brómacetilbromiddal megismételjük. Az éteres oldatot