150484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidinsor új szulfonamidjainak előállítására

150.484 3 deknes terméket leszűrjük. 8,5 g 4-aimino-5-metil-i6-klór-piperidint kapunk (az elméleti 95%-a), mely 240 C°-on bomlik. b) 4-amin:0-5-metil-6-metoxi-pirimidin. 8.5 g 4-a'mino-5j

metil-6-klór-p,iriimidint 2 g nátrium 60' ml abszolút metanollal készített oldatához adunk. A keveréket autoklávhan 4 óra hosszat 100 C° fürdőhőimérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kikristályosodott nátriumkloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A kapott maradékot 80 ml vízzel digeráljuk, aimikor is csaknem maradéktalan oldódás következik he, majd 3X50 ml eceteszterrel extraháljuk. Szárítás után az eoetesztert ledesztilláljuk. A kristályos maradék nyers-4-amino-5-metil-6-metoxi-pirimidinbői áll. Kitermelés 7,6 g (az elméleti 91%-a), olvadáspont 113—122 C°. 1,5 g nyersterméknek! 15 ml vízben való oldása, lehűtés, szűrés és a szűrletnek ecetészterrel való kezelése útján tiszta 4-amino-5--metil^6-metoxi-pirimidinhez jutunk. Az eceteszteres oldat besűrítéseikor kapott maradékot (1,1 g) benziol/petroléterben átkristályosítjuk. Olvadás^ pont 120—122 C°. c) 4-szulfaniIamido-5-metil-6Kmei

toxi-pirimidin, 5.6 g nyers, száraz 4Haimino-5-metil-6-metoxi-pirimidint 20 ml abszolút piridinbein oldunk és 10 g p-acetaniinoibenzolszulfokloridot adunk hozzá. Az elegyet közönséges hőmérsékletien 30 percig állni hagyjuk, majd 45 percig vízfürdőn forraljuk, amikor is sötétre színeződik. A piridinnek válcuumiban való ledesztillálása után a maradékot 200 ml vízzel eldörzsöljük, amikor is az eleinte olajos termék 12 órás állás után részleges kristályosítás útján szűrhetővé válik. A légszáraz 4-(p-acetaminobenzol-íSzulfonamÍ!do)-5-metil-6-klór-pirimldin súlya 13,4 g. E közbenső terméket 120 ml n nátronlúggal és 2 g állati szénnel 105 percig forró vízfürdőn hevítjük. Kihűlés után leszűrjük és a szűrietet sósavval (18 ml konc. HCl + 20 ml víz) kongóra megsavanyítjuk. Aktív szénnel való szűrés után lúgos reakció eléréséig nátronlúgot adunk hozzá, majd széndioxidnak több órán keresztül történő bevezetésével letompítjuk. Ily módon 4-szulfanila;mido-5~metil-8~imctoxi-pirimidint kapunk, olvadáspont 212—214 C° (átalakulás 195 C°-on). 50%os alkoholban való átkristályosítás után az olvadáspont 214—216 C°. 3. példa: A találmány szerinti eljárással kapott 4-szulíanilamido-5-metil-6-metoxi-pirimidint pl. az alábbi gyógyszerészeti termékeikké lehet feldolgozni: •b) 360 mg-os tabletta: a) 700 mg-os tabletta: Hatóanyag 500 mg Tejcukor 35 mg Zselatin 6 mg Kuikorioakeményítő 137 mg Talkum 20 mg Magnéziums tear á t 2 mg Tablett asúly 700 mg Hatóanyag Kukoricakeményítő Talkum Magnéziums tear át 250 mg. 91 mg 17 mg 2 mg Tablet tasúly 10%-os anipullaoldat: Hatóanyag Dietanolaimin Nátriumhidrosaulfit NaOH q.s. ad pH 9,6 Redesztillált víz ad 360 mg 101,0 mg 4,2 mg 0,5 mg 1 ml d) Szuppozitórium: Hatóanyag 50 mg Zselatin 30 mg CMC, közepes viszkozitású 10 mg Carbowax 4000 W 50 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a pirimidinsor új szulfonamidjainak és ezek sóinak az. előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4,6-dihaíogén-5-alkil-pirimidin egyik halogénatomját szulfanilamido-csoporttal, a másikat alkoxi-csoporttal helyettesítjük és a kapott 4-szulfanilaimido-ö-alikil-ö-alkoxi-ipirimidint kívánt esetben sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 4,6-dihalogén-5-alkil-pirimidint a szulfanilamid vagy INU-acilszulíanilamid alkálisójával kondenzálunk, a kapott 4-szulíanilamid o-5^alkil-6-halogén-pirimidint, illetve ennek N/i-acilszármaZiékát alkálialkoholáttal 4-szulíanilamido-ö-alkil-6-alkoxi^pirimidínné, illetve ennek Nzs-acilszármazéikává alakítjuk és az utóbbiból az N4-acil-csoportot lehasítjuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás] módja, azzal jellemezve, hogy 4,6-diklór-5-metil-pirimidint N4-acetilBzulfanilamidinátriummal hígítószer jelenlétében reakcióba hozunk, a kapott 4-(N4-acetilsz!

ulfainilaímido)-5-metil-i6-'klór-pirimidint zárt edényben 100 C° felett alkálifámmetiláttal, előnyösen nátriummetiláttal 4-(N4-acetilszulfa,nijamido)-5-'metil-6-j

metoxi-pirimidinné alakítjuk és ezt vizes alkálival 4-szulfanilamido-5--metil-ö-imetoxi-pírimidinná szappanosítjuk el. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 4,6-dihalogén-5-alkil-pirimidint aniimóiniával elbontunk, a kapott 4-amino-5-alkil-i6-bal:Ogón-pirimidint alkálialkoholátos kezeléssel 4-aniino-5-alkíl-6-alkoxi-pirimidinné alakítjuk és ezt oly benzolszulfohalogeniddel kondenzáljuk, amely p-helyzetben aminocsoporttá átalakítható szubsztituenst hord, majd a p-helyzetű szubsztituenst amino-csoporttá alakítjuk át. 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foga«atosítási módja, azzal jellemezve, hogy 4,6-diklór-5-metil-pirimidint folyékony ammóniával, zárt edényben, kb. közönséges hőmérsékleten vagy ammónia-gázzal, oldószer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten reakcióba hozunk, a kapott 4-amino-5-metil-6Hklór-pirimidint zárt edényben 100 C°-ot meghaladó hőmérsékleten alkálifémmetilát-