150476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etilénimino-polihidroxi vegyületek előállítására acetáljaikból szelektív dezacetálozással
Megjelent: 19Ö3. szeptember »U. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •4F ""»&• SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.476 SZÁM GO—819. ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C—07—c4 Magvar osztály: 12—o—5—10 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás etilénimino-polihidroxi vegyületek előállítására acetátjaikból szelektív dezacetálozással Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Institoris László (55%), Horváth Dezsőné (25%) és dr. Csányi Endre (20%,) A bejelentés napja: 1961. augusztus 3. Ismeretes az irodalomból, hogy az etilénimin (aziridin) és több származéka citosztatikus hatással rendelkezik. E vegyületek közül több ilyen irányú klinikai felhasználásra is került, így pl. a TEM (trietiléniminotriazin), a Thio—TEPA (trietilénimino-tiofoszforamid), a Bayer E—39 (3,6-^dipropiloxi-2,5-dietilénimino-benzokinon) és a Bayer E—139 {3,6-dimetoxietil-2,3-dietilénimino-benzokinon) jelzésűek. Különösen előnyös citosztatikus hatású vegyületek nyerhetők, ha az aziridin^csoport testrokon cukrokhoz vagy cukoralkoholokhoz kapcsoljuk (pl. a 144 772 1. sz. magyar szabadalomban leírt vegyületek). Az aziridin-esoportot általában a poli-Indroxi vegyületek acetálozott származékaira lehet csak rávinni, mert csak így biztosítható, hogy a helyettesítés a kívánt szénatomokon menjen végbe. Az így nyert aziridinil cukor-, illetve cukoralkon ol-acetálok esetében azonban eddigi ismereteink szerint nem lehetett az acetál-csoportot eltávolítani, mert az e célra alkalmazandó savas hidrolízis közben az etilénimino gyűrű is felnyílt és beta-aminoalkoh'ol-származéikok, vagy ezek észterei keletkeztek (Vargha et al. J. Chem. Soc. 1957, 805—809). így pl. a 144 772 1. sz. magyar szabadalom szerint előállított l,6-ibisz(etilénimino)-l,6-didezoxi-3,4-izopropilén-D-iman(nitról fenti módon nem lehetett az etilénimin-gyűrű károsodása nélkül az acetál-csoportokat eltávolítani. Vizsgálataink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ha az l,6-bisz!(etiléinimino)-l,6-didezoxi-D-mainnit acetáljait olyan erős savakkal reagáltatjuk, melyeknek konjugált bázisa gyenge nukleofil. akkor az acetál-csoportok nagy sebességgel lehidrolizálnak és egy olyan só képződik, amelyben az aziridingyűirű sokkal stabilabb, mint a megfelelő szabad bázisban. Megfelelő savak e célra a pikrinsav, egyes szulfosavak, perklórsav stb., legelőnyösebib azonban, a perklórsav használata, mivel sói jól kristályosodnak és a perklorátion farmakológiai szempontból nem okoz káros mellékhatásokat. Találmányunk alapja azon meglepő felismerésünk, hogy bizonyos fentiekben körülírt savak hatására az aziridinil-cukrok-, illetve cukoralkoholok acetáljairól az acetál-csoportok lehidrolizálhatók, úgyhogy az egyébként felhasadásra és polimerizáciőra igen hajlamos aziridin-csoport sértetlenül marad, sőt az adott savval alkotott sóban stabil állapotba kerül. Az így nyert új, irodalomban eddig le nem írt vegyületek citosztatikus hatást mutatnak. Ezen vegyületek acetálozott származékaikkal szemben számos biológiailag előnyös tulajdonságokat mutatnak, így pl. stabilabbak és ezáltal könnyebben tárolhatók, oldékonyságuk jobb és így felszívódásuk a szervezetben előnyösebb, nem bázikusak és így nincs szövetizgató hatásuk. Találmányunk eljárás etilénimino-polihidroxi vegyületek előállítására acetátjaikból szelektív dezacetálozással oly módon, hogy az acetál-csoportok eltávolítását olyan erős savakkal végezzük, melyeknek konjugát bázisa gyenge nukleofil és amelyek az így kapott bázissal stabil sót képeznek. Savként előnyösen perklórsavat alkalmazunk. Eljárásunk kivitelezését a következő példák szemléltetik:
