150474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú neomycin sók előállítására

Megjelent: 1963. szeptember 30. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG «jjr Nj-SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.474 SZÁM . Nemzetközi osztály: C 12 k GO—811 ALAPSZÁM Magyar osztály: 30 h 1—8 SZOLGÁLA!! TALÁLMÁNY Eljárás nagytisztaságú neomycin sók előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Magyar Károly vegyész (21,5%), Horváth István vegyész (21,5%), Lovrekovich István orvos (21,5%), Stverteczky Györgyné vegyész (12,5%), Kasszán Béla vegyészmérnök (6,5%), Dóczi Bálint vegyészmérnök (4%), Zsadányi József biológus (4%), Borsy József orvos (3%), Gláz Ervin orvos (3%), Szentirmai Attila biológus (1,5%), Steczek Katalin vegyészmérnök (1%) A bejelentés napja: 1961. július 14. Neomycin sóknak a fermentléből történő kinyerésére az irodalom több eljárást ismertet. így történhet ioncserélő gyantával a feldolgozás (U. S. P. 2 793 978), Schiffőbázison keresztül való kinyerés (Brit. P. 839 023), vagy szenes adszorpciónak és eluciónalk zeolites tisztítással való korn-Dinálásával (Brit. P, 683 632). Ezek mind igen körülményeseik, munkaigényesek és ennek folytán magas önköltséget eredményeznek; A felsorolt szabadalmak közül az első látszik legkedvezőbb technológiájúnak, azonban az is az előbbiek szerint igen sok lépésein keresztül nyeri ki a készárut. A fenmentlé ioncseréjét szűrt és szüretlen állapotban végzi. Szűrés esetén kénsavas savanyítást alkalmaz, majd a fermentleben oldva maradt alkáli földfémek zavaró hatását az ioncserénél komplex képzővel küszöböli ki. A hidrogéncitklusban levő kationcserélő oszlopot szerves aminokkal, pl. trietilaminnal, kezelve készítik elő az antibiotikum megkötésére. A leírás hangsúlyozza, hogy ammónium ciklusban levő gyanta a feldolgozásra nem alkalmas, .mivel a keletkező ammóniuímsóiktól a továbbiakban nem tudja a neomycin sót megtisztítani. Az eluálást kéneavval végzik, majd a sav feleslegét anioncserélővel neutralizálják és vízmentes metanol hozzáadásával a neoimycinszulfátot kicsapják. A nyert anyag gyógyászati célra közvetlenül nem rninden esetben használható fel. A legutóbbi időben magjelent egy közlemény (M. G. Brazhnikova, M. F. Lavrova, A. D. Gorjunkova, Antibiotiki 2, 13. I960), amely igen vázlatosan és minden részlet elhagyásával leírja a neomycin bázis előállítását Na, vagy NH4 ciklusban levő gyantán történő megkötést követő ammóniaoldattal kivitelezett eluálással. Ezen eljárás azonban kifejezetten csak bázis előállítására vonatkozik, és az ammonias oldat liofilizálásával vagy porlasztásos bepárlásia útján nyeri a neomycin bázist, amelynek a hamumentességét, illetve 0,6—1,5% hamutartalmát azáltal éri el, hogy MH4OH oldaton kívül más kemikáliát az előállítás során nem használ. Üzemi tapasztalataink szerint ezen oldat nem szenezhető, a szenezés elhagyásával pedig csak erősen színes készáru nyerhető. Mivel a gyógyszerkönyvekben a neomycin szulfát szerepel, ez úton a megfelelő színű és tisztaságú gyógyszerkönyvi készítmény nem állítható elő. Azt találtuk, hogy a neomycin megkötése kvantitatíve végbemegy a kereskedelmi forgalomban levő karboxil típusú kationcserélő gyantákon ammónium ciklusban is. Mivel az ammónium ciklusban levő gyanta szelektívebb megkötő képességgel bír, mint a hidrogén ciklusban levő, ez bizonyos tisztítást eredményez a megkötésnél és ilyen körülmények között sok festékanyag átfolyik a gyantán. A gyanta kapacitásának jó kihasználása érdekében az alkáli földfémeket ki kell iktatni, ami komplex képző alkalmazása helyett sokkal célszerűbben történhet oxálsavval vagy foszforsavval való szűrés során. Így a továbbiakban a készáru anorganikus szennyezőanyagtartalma igen alacsony értéken tartható. Vizes ammónium oldatot alkalmazva aluálószenként a hatóanyag 80%-a az eredeti térfogat 2^-5%-ában koncentrálható. A neomycin kedvező lúgstabilitása folytán ez a lúgos oldat bepárolható bomlás veszély nélkül és így az eluáló fázis által bevitt idegen ion mennyisége csökkenthető, de .megfelelő gon-