150444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-származékok előállítására

2 150.444 8 óra hosszat hevítjük vissza csepegő hűtő alatt; ekkor újabb 2,65 g nátriumkarbonátot adunk az elegyhez és még 16 óra hosszat hevítjük visszaesepegő hűtő alatt. Ezután az etanolt csökkentett nyomás (kb. 2C mm Hg-oszlop) alatt elpárologtatjuk, a maradékot 250 ml desztillált vízzel felvesszük és 450 ml éterrel extraháljuk a vizes oldatot. Az: éteres fázist 1150 ml 0,12 n sósavoldattal kivonatoljuk. A vizes fázist elkülönítjük és 20 ml nátriumhidroxidoldat (fs. = 1,33) hozzáadásával meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd csökkentett (klb. 15 mm Hg-oszlop) nyomás alatt bepároljuk. Ily módon 15,2 g 3-trifluorm,etil-10-[3'-(4"-hidroxi-4"-hidroximetil - piperidino)propil] - f entiazint kapunk, amely acetonitrilből történő kétszeri átkristályosítás után 122—124°-on olvadó fehér kristályos port képez. A 4-hidroxi-4-hidroximetil~piperidin {op, 126— 128°) l-benzil-4-piperidonból kiindulva állítható elő az alábbi közbenső termékeken keresztül: l-benzil-4-hidroxi-4~ciano-piperidi.n (op. 95—97°), l-benzil--4-hidroxi-4-etioxikar;bonil-piperidin <fp. o,5 = 135—148°), 14>enzil-4-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin (op. 81—82°). 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként 15 g 3^ciano-10-{3-klór-propil)-fentiazin, 7,2 g 4-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin, 250 ml etanol és összesen 10,6 g nátriumkarbonát alkalmazásával. A kapott nyers bázis az 1. példában leírthoz hasonló módon különítjük el, éter helyett azonban etilacetátot alkalmazva. Ily módon 18 g 3-ciano-10-[3'-(4"-hidroxi-4"-hid:roximetil^piperidiino)-propil]-fentiazint kapunk, amely etanolból, majd ezt követően acetonitrilből történő átkristályosítás után 134—135°-on olvadó sárga kristályos port képez. 3. példa: 15,5 g S-metiltio-rO^S'-metánszulfoniloxi^'-metil-propil)-fentiaz,int és l'O g 4~hidroxi-4-hidroximetil-piperidint 150 ml vízmentes toluolban 18 óra hosszat hevítünk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűtés után 200 ml desztillált vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és 150 ml n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük és 25 ml nátriumhidroxidoldattal (fs. = 1,33) meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és csökkentett (kb. 15 mm Hg-oszlop) nyomás alatt betöményítjük. Ily módon 6 g 3-metiltio-10-[3'(4"-hidroxi-4"-hidroximetil-piperidino)^2'-metíl-propil] - f entiazint kapunk, amely acetonitrilből történő kétszeri átkristályosítás után 133—135 C°-on olvadó, világos krémszínű kiástályos port képez. 4. példa: A 3. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 12,85 g 10-(2'-metáinszulfoniloxi-piropil)-fentiazint és 10 g 4-hidroxi-4-hidroximetil-piíperidint. alkalmazunk, 130 ml toluolban. A kapott nyers bázist a 3. példában leírthoz hasonló módon különítjük el. Ily módon 6,5 g 10-[2'-(4"-hid;roxi-4"-hidroxirnetil-piperidino)-propil]-fentiazint kapunk, amely acetonitrilből történő kétszeri átkristályosítás után 160—162 C°-on olvadó fehér kristályos port képez. 5. példa: Kz. 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 18,5 g 3-klór-lÖ-(3'-metánszíUlfoniloxi-propil)-fentiazint, • 7,2 g 4-hidroxi-4-hidroximetil-piperidint, 250 ml etanolt és összesen 10,6 g nátrumkarbonátot alkalmazunk. A kapott nyers bázis elkülönítése az 1. példában leírthoz hasonló módon történik, csupán azzal az eltéréssel, hogy éter helyett etilacetátot alkalmazunk. Az ily módon kapott olajszerű terméket 250 ml benzolban újra feloldjuk, az oldatot pedig egy 250 g kromatográfiai alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon vezetjük át. Az oszlopot azután benzollal, majd ezt követően 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. A fenti módon 7,3 g 3-klór-10-t3'(4"-hidroxi-4"-hidroximetil-piperidinoj-propilj-fentiazint kapunk, sárga színű olajszerű termék alakjában. E termék savanyú fumarátja, amelyet etilacetátos oldatban állítunk elő és metiletilketonból kristályosítunk át, 136—139 C°-on olvad. 6. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 19,1 g 3-dimetilszulfamil-10H(3'-klór-prapil)-fentiazint, 7,2 g 4-hidroxi-4^hidroximetil-piperidint, 250 ml etanolt és összesen 10,6 g nátriumkarbonátot alkalmazunk. A kapott bázist az 1. példában leírthoz hasonló módon különítjük el, csupán azzal az eltéréssel, hogy az extraháláshoz oldószerként alkalmazott éter helyett etilacetátot használunk, a bázis felszabadítását pedig nátriumhidroxid helyett nátriumkarbonáttal végezzük. A fenti módon 13 @ 3-dimetilszulfamil-10-[3'-(4"-hidroxi-4"-hidroximetil-piperidino)-propil] - f entiazint kapunk, sárga színű olajszerű termék alakjában. A fenti termék hidrokloridját etanolos oldatban készíthetjük el; a metanolból átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 216—220 C°. Szabadalmi igénypont: A 149 924 lajstromszámú törzsszabadalom 1. igénypontja szerinti eljárás továbbfejlesztése oly (I) általános képletű új fientiazin-származékoknak, valamint ezek sóinak az előállítására, amelyek