150443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-származékok előállítására

2 150.443 esetben réz(I)-jodid és/vagy rézpor jelenlétében is lefolytathatjuk ezt a reakciót. 2. Valamely, a rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő íentiazin-származék reakciója valamely, a rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő vegyülettel; e képletekben A, Y és Z jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A kiinduló anyagként alkalmazásra kerülő (III) altalános képletű reakcióképes észterek előállítása bármely olyan ismert módszerrel történhet, amely alkalmas egy —A—Y láncnak a fentiazin 10-helyzetű nitrogénatömj ára való bevitelére. 3. Valamely, a rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő fentiazin-jszármazék dekarboxilezése; e képletben A és Z jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Ezt a dakorboxilezési reakciót a vegyület 100 C° feletti, előnyösen 150 C° és 220 C° közötti hőmérsékletre való hevítésével folytathatjuk le. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös hígítószer, mint difenil, difeniloxid, klórozott aromás szénhidrogén vagy valamely klasszikus dekarboxilezési hígítószer, mint kinolin vagy elég magas forrpontú .szerves gyenge bázisok jelenlétében lehet lefolytatni. A kiinduló anyagként szereplő (V) általános képletű vegyületek bármely olyan ismert módszerrel előállíthatók, amely alkalmas valamely aminoalkohol fentiazinil-1'O-karboxilátjának az előállítására; eljárhatunk pl. oly módon, hogy a 3-nitro-fentia ziniI-10-karbonsav halogenidj ét vagy valamely észterét a megfelelő aminoalkohollal reagáltatjuk, vagy pedig oly módon, hogy valamely halogénalkil-3-nitro-fentiazin'il-lO-karboxilátot a megfelelő aminnal hozzuk reakcióba; reagáltathatjuk a megfelelő aminoalkohol-klórkarbonátot 3-nítro-fentiazinnal is. 4. Valamely, a rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyület — e képletben X haiogénatomot, különösen jódatomot jelenthet, míg A és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — gyűrűzárása. Ezt a gyűrűzárási reakciót előnyösen oldószerben, mégpedig valamely rövidszánláncú alifás sav helyettesített amídjának oldószerként való alkalmazásával, alkalikus kondenzálószer, mint nátrium- vagy káliumkarbonát, kívánt esetben réz(I)jodid és/vagy rézpor jelenlétében folytathatjuk le. A találmány körébe tartozik az, előállított (I) általános képletű vegyület ismert módszerekkel történő átalakítása is valamely másik, ugyancsak az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületté, mint pl, az oly (I) képletű vegyületnek, amelyben Z N-liidroxialkilpiperazin-gyököt jelent, az átalakítása egy oly (I) képletű vegyületté, amelyben Z N-aciloxialkilpiperazino-gyököt képvisel. A találmány értelmében előállításra kerülő új fentiazin-származékokat savakkal képezett addir.iós sókká, vagy kvaternér ammónium-származékokká is átalakíthatjuk. A savakkal képezett addíciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az új fentiazin-származékokat megfelelő oldószerben a kívánt savval hozzuk reakcióba; oldószerként erre a célra szerves oldószerek, mint alkoholok, éterek, észterek, ketonok vagy klórozott oldószerek, vagy pedig szervetlen oldószerek, előnyösen víz, alkalmazhatók. A kvaternér ammónium-származékok előállítása az új fentiazin-származékoknak észterekkel való reagáltatása útján történhet; a reakciót esetleg valamely szerves oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten:, vagy —• a reakció meggyorsítása érdekében — enyhe melegítéssel folytathatjuk le. Addíciós sókként főleg a következők állíthatók elő: hidrokloridok és egyéb hidrohalogenidek, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, szukcinátok, maleátok, fumarátok, benzoátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-béta-oxinaftoátok. Az előállítható kvaternér ammónium-származékok sorában 'elsősorban azok említhetők, amelyeket az (I) képletű vegyületnek valamely szerves halogeiniddel (metil- vagy etiljodief, -bromid vagy -klorid; allil- vagy benzilklorid vagy -bromid) vagy pedig valamely más reakcióképes észterrel (szulfátok vagy szulfonátok, mint metánszulfonátok vagy p-toluolszulfonátok) való reagáltatása útján nyerhetünk. A találmány szerint előállítható új fentiazinszármazékok értékes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak; ezek a vegyületek aintiemetikus, antihisztamin-hatású, trankvilláns, valamint pszichózisok kezelésére alkalmas gyógyszerekként használhatók fel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 1,23 g .nátriumamid ot 50 ral vízmentes dioxánban szuszpendáltatunk és e szuszpenziót forralva, egyszerre hozzáadjuk 4,05 g l-klór-2-metil-3-di~ metilamino-propán vízmentes toluollal készített oldatát, majd ezt követően, 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,9 3-nitro-íentiazin, 50 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát, majd az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldószert ezután kb. 20 mm Hg-oszlop nyo-t más alatt ledesztilláljuk a reakcióelegyből, a maradékot 450 ml etilacetáttal felvesszük, az; etilacetátos oldatot vízzel mossuk, majd 350 ml 0,1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes savas fázist elkülönítjük, 4 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, a felszabadított bázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízmentes káliumkarbonátoin szárítjuk, majd az oldószert kb. 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt vízfürdőn ledesztilláljuk az oldatból. A maradékot, amely 4,3 g barnásvörös olajszerű anyag, 5'0 ml 1 : 9 banzol-ciklohexán-el egyben oldjuk, az oldatot 60 g kromatográfiai alumíniumoxiddal töltött 50 cm-es oszlopán át leszűrjük és 200 ml ugyanilyen oldószer-eleggyel eluáljuk, majd a kapott oldatot kb. 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt bepároljuk. Ily módon 3,5 g 3-nitro-lQ-(3'-dimetilamino-2'-rnetil-propil)-fentiazint kapunk, narancsvörös kristályos por alakjában, amely 75—78 C°-on olvad. E termék savanyú maleátja, amelyet etilacetátos oldatban állítunk elő és vízből kristályosítunk át, 198—198 C°-on olvadó narancsvörös kristályos por.