150425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a lizergsav- és dihidrolizergsav-sorbeli halogenidek előállítására
2 150.425 keinek aminokkal való reagál tatása útján nagy fiziológiai hatással rendelkező lizergsav-, ill. dihidrolizergBav-sor.beli amidok állíthatók elő. Utalunk ' itt arra, hogy már többféle eljárás ismeretes a lizergsav és dihidrolizergsav adott esetben az 1-helyzetben helyettesített amidjainak előállítására. Bár ezek az eljárások már lehetővé teszik a kívánt amidok előállítását, az: eljárások nagyobb méretben történő ipari kivitele sok esetbein igen bonyolult vagy csupán ki nem elégítő termelési hányadokat ad. Érdekes módon azonban eddig nem sikerült azt az eljárást, amely alifás savak esetében a legkézenfekvőbb és legegyszerűbb módja az, amidok előállításának, nevezetesen a megfelelő savhalogenidek aiminokkal való reagáltatását, a lizergsavra és dihidrolizsrgsavra is kiterjeszteni. Ez az egyébként kézenfekvő eljárásmód ebben az esetben eddig kivihetetlennek számított, különösen azért, mert a lizergsav-sorbeli vegyületek halogemidjei nem voltak ismeretesek és mert a lizergsavat és dihidroiizergsavat, valamint ezeknek a (II) általános képletnek megfelelő származékait savakkal szemben érzékenyeknek tartották; úgy vélték tehát, hogy ezek a vegyületek az ily-en reakciókhoz szükséges savas reakciókörülmények között elbomlanak és ezért a lizergsav-sorbeli vegyületek savhalogenidjei nem állíthatók elő. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy az adott esetben az 1-helyzetben helyettesített lizergsav- és dihidrolizergsavhalogemdek a legkülönbözőbb reakciókörülmények között előállíthatók és sóik alakjában el is különíthetők és tárolhatók is. A „lizergsav" ill. „dihidrolizergsav" kifejezések az eljárás leírásában általános értelemben értelmezemdők, vagyis jelentésük kiterjed a lizergsavili. dihidrolizergsav-sorban lehetséges valamennyi sztereoizomér vegyületre. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban leírt eljárásokban, kolorimetriai úton 95%-os tisztaságúnak talált száraz lizergsav, ill. liziergsavszármazékok kerültek alkalmazásra. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. A megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek. 1. példa: D-lizergsavkl.orid-hidroklorid. A D-lizergsavklorid-hidroklorid előállítása az alábbi módon történik: 536 mg D-lizergsavat 10 ml frissen desztillált foszforoxikloridban finoman szuszpend álunk és keverés közben 416 mg finoman porított, frissen szublimált íoszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet csupán 2 percig rázatjuk szobahőmérsékleten, majd 90° hőmérsékletre hevítjük és 2 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a foszforoxikloridot vízsugár-vákuum alatt elpárologtatjuk és a visszamaradó szürke port hexánnal kétszer felvesszük. A világosszürke kristálypor alakjában kapott D-lizergsav ki orid-hidroklorid olvadáspontja evakuált csövecskében meghatározva 310—315°. 2. példa: D-lizergsavklorid-Jhidrokloríd. 288 mg D-lizergsavat 3 ml fosziforoxikloridban szuszpend álunk, 120 mg tionilkloridot adunk hozzá és 3 percig 90° hőmérsékleten tartjuk. Az illékony alkotórészek vákuum ilatt történő lepárlása után a savklorid zöldesszürke por alakjában m.arad vissza. 3. példa: D-lizergsavklorid-bkiroklorid. 268 mg D-lizergsavat a 2. példában leírthoz hasonló módon foszforpentakloriddal reagáltatunk íoszforoxikloridos közegben. Ahelyett azonban, hogy a foszforoxikloridos oldatot vákuum alatt szárazra párolnók be, a reakcióelegyet ötszörös .mennyiségű n-hexánnal hígítjuk, amikor is a D-lizergsavklorid-hídroklorid szürke por alakjában leválik. Ezt a terméket leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot n-hexánnal alaposan, utánamossuk, hogy a hexánban jól oldódó foszforoxiklorid utolsó nyomait is eltávolítsuk. A savklorid-hidrokloridot azután nagyvákuumban szárítjuk; a termék sötétben jól tárolható. 4. példa: D-dihidrolizergsavklorid-hidroklorid. 270 mg D-dihidrolizergsavat 5 ml foszforoxikloridban finoman szuszpend álunk és keverés közben 208 mg foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 90° hőmérsékletre hevítjük és 2 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a foszforoxikloridot vízsugár-vákuum alatt elpárologtatjuk és a visszamaradt színtelen port hexánnal kétszer íelszuszpendáltatjuk. Az így kapott termék a. D-dihidrolizergsavklorid hidrokloridia; olvadáspontja 300° felett van. 5. példa: l-metil-D-kizergsavklorid-hiclroiklorid. 564 mg 1-metil-D-lizergsavat (op. 239—240°, ["] D = -(-116° [c = 0,5 n/10 metánszulfonsav-ban]) 8 ml petroléter és 2 ml éter elegyében szuszpendálunk. majd —10° és —5° közötti hőmérsékleten 10 ml petroléter és 8 ml foszforoxiklorid elegyét adjuk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 457 mg foszforpentakloridot adunk az elegyhez; és 2 óra hosszat tovább keverjük. Utána a reakcióelegyet 80 ml petroléterrel hígítjuk és a levált savkloridot szürke por alakjában * leszűrjük, majd a 11 mg Hg-oszlop nyomásnak megfelelő vákuum alatt 40° hőmérsékletein szárítjuk. A kiinduló anyagként felhasznált 1-metil-D-lizergsav előállítása az alábbi módon történik: 5 g 1-metil-ergotajmint (op. 185°, [«]Í° ==—170° [c = 1 kloroformban]) nitrogén-légkörben, 12;5 g kristályos báriumhidroxid. 40 ml 1 : 1 arányú vizáik eh ol eleggyel készített szuszpenziójában 31 /2 óra hosszat hevítünk az elegy forrpontjának megfelelő hőmérsékleten ví&szaosepegő hűtő alatt.
